Epilepsia refractaria infantil

Hablamos de epilepsia refractaria cuando las crisis epilépticas son tan frecuentes que limitan la habilidad del paciente para vivir plenamente acorde con sus deseos y su capacidad mental y física, o cuando el tratamiento anticonvulsivante no controla las crisis, o sus efectos secundarios son limitantes para un desarrollo normal de la persona.

Reflexionar un momento sobre esta definición. Es una enfermedad que puede ser muy limitante para el paciente y su entorno familiar, sobre todo en el caso de las epilepsias refractarias infantiles. Los padres se encuentran en algunos casos con un futuro incierto y sin demasiados progresos en sus hijos. La primera crisis suele aparecer, dependiendo del tipo de epilepsia, entre el 1º y el 5º año de vida. Los peques pueden tener desde 1 crisis semanal en el mejor de los casos, o presentar hasta 30/50/70 o más crisis diarias, en muchos casos, y las pueden presentar en cualquier momento, o pueden seguir algún patrón, como las crisis que aparecen al dormirse y relajarse, o justo después de despertarse. En muchos casos son pacientes dependientes las 24 horas, y tienen problemas cognitivos o psicomotrices, desde leves a severos, lo cual limita su capacidad de aprendizaje, o su movilidad de manera permanente, incluso ser necesaria una silla de ruedas para su desplazamiento. Encontramos con frecuencia ausencia de lenguaje verbal, por lo que no pueden expresar lo que sienten, además de ser muy pequeños en la mayoría de casos. A estas edades, tienen que estar interactuando con el entorno, y desarrollando habilidades para el futuro, pero la epilepsia refractaria determina un enorme problema para el normal desarrollo del paciente.

La epilepsia es una enfermedad neurológica que se manifiesta como consecuencia de una alteración en la actividad neuronal de alguna zona cerebral. Esta hiperexcitabilidad neuronal se puede ir transmitiendo desde un foco inicial a diferentes áreas cerebrales. Se presentan entonces las crisis comiciales o ataques epilépticos, que pueden ser de muchos tipos, dependiendo de la epilepsia que se padezca.

Las epilepsias pueden ser por muchas causas, pueden aparecer después de un traumatismo craneal, de una meningitis, de algún problema durante el parto, de una alteración metabólica, etc. Luego encontramos otras epilepsias de origen genético y epilepsias de origen desconocido o idiopáticas. Las crisis epilépticas, y la enfermedad en sí, provocan muchos problemas cognitivos y psicológicos, habiendo siempre morbilidad neuronal después de cada crisis, lo cual determinará el pronóstico a corto y medio plazo.

Los antiepilépticos no siempre son efectivos para eliminar o reducir las crisis y se usan solos o combinados entre sí, lo cual ocasiona en muchos casos la aparición de interacciones entre los fármacos que hacen complicado su manejo. También son muy frecuentes la aparición de efectos secundarios, entre los que podemos encontrar: temblor, aumento de peso, trastornos gastrointestinales, somnolencia, hepatitis toxica, hiperamonemia (intoxicación por amonio), exantemas cutáneos, encefalopatías, aumento de las crisis, cambios de conducta, disminución del rendimiento escolar, vértigo, pérdida de campo visual, etc.

Los pacientes que padecen epilepsia refractaria se enfrentan, pues, a una problemática muy compleja en relación al difícil manejo de los antiepilépticos y a los efectos secundarios que pueden aparecer durante el tratamiento, que pueden requerir el algún caso de ingreso hospitalario.

Algunos cannabinoides modulan la actividad neuronal, disminuyendo la hiperexcitabilidad que presenta el paciente epiléptico. Es importante resaltar que durante las crisis epilépticas y después de ellas encontramos muchos radicales libres y focos inflamatorios, que son responsables en gran parte del daño cerebral. Los cannabinoides como el CBD y el THC son efectivos en situaciones de neuroinflamacion y ayudan a reducir el stress oxidativo. Hay, pues, un efecto neuroprotector, además de antiepiléptico. El THC es necesario en muchos casos que esté presente en diferentes ratios o proporciones, para completar el efecto del CBD.

Cuando usamos cannabinoides a partir de extractos de planta, es importante conocer la composición del producto, que debe estar correctamente analizado, para conocer el porcentaje de cannabinoides y poder dosificar de manera exacta.

A continuación os describo algunos de los principales síndromes que cursan con epilepsia refractaria, para que os podáis hacer una idea de la situación:

Síndrome de Dravet

Es un tipo de epilepsia infantil de origen genético, resistente a antiepilépticos. Inicia su sintomatología sobre el primer año de vida, con convulsiones clónicas, y también con ausencias, (con convulsiones generalizadas complejas, o solo pérdida de conciencia). Hay un porcentaje del 14% de muertes durante las crisis o convulsiones. Los pacientes durante toda su vida presentan convulsiones, además de discapacidad intelectual que suele ser severa en el 50%, y moderada o leve en el resto.

Se recurre a diferentes antiepilépticos solos o combinados entre sí, también se recurre a la dieta cetogénica en muchos casos. Son pacientes tratados también con antipsicóticos e inductores del sueño también en algunos casos.

Síndrome de Lennox-Gastaut

Es un trastorno que cursa con múltiples tipos de convulsiones, y suele manifestarse antes de los 4 años de edad. Aparecen convulsiones tónicas con flexión del cuello y el cuerpo, con extensión de los brazos y las piernas, y también contracción de los músculos faciales. Todo ello puede ir acompañado de rubor facial, giros oculares y apneas. Son de breve duración y pueden aparecer de noche o de día, no respetan horario. Suele haber pérdida de conciencia.

También pueden aparecer ausencias, con pérdida momentánea de la conciencia y babeo. Suelen ser multiresistentes a los antiepilépticos habituales, y además estos pueden presentar efectos secundarios graves.

Algunos antiepilépticos que son efectivos para un tipo de crisis comicial, pueden en algunos casos empeorar otras.

Síndrome de West

Es un tipo de epilepsia grave, que aparece con más frecuencia entre los 3 y los 12 meses de vida. Puede ser debido a diferentes causas como las malformaciones cerebrales o displasias, infecciones, alteraciones metabólicas, origen genético. Cursa con la presencia de crisis comiciales con contracciones bruscas y simétricas de las extremidades, pudiendo cursar con flexión o extensión de los miembros. También en ocasiones hay enrojecimiento facial, dilatación pupilar o midriasis e hipersudoración. Esta enfermedad cursa también con retraso psicomotriz, que afecta la esfera cognitiva, su interacción con el entorno y su movilidad.

En el electroencefalograma o EEG aparece un registro específico llamado hipsarritmia. Su tratamiento consiste en antiepilépticos, benzodiacepinas, vitamina B6, corticoides, etc. La mortalidad está en el 5 % de los pacientes.

Síndrome de Dosse

Este tipo de epilepsia aparece entre el primer y quinto año de vida, afectando más a los varones. Suele ser resistente o refractaria a los fármacos antiepilépticos.

Las crisis cursan con convulsiones, a veces caídas y perdida del tono muscular. Un 40 % de los pacientes cursan con retraso o discapacidad psíquica.

Además de los síndromes descritos anteriormente, hay muchas epilepsias que no se acaban de filiar, y quedan huérfanas de diagnóstico causal. Entonces es difícil pautar un tratamiento con los antiepilépticos más adecuados al tipo de crisis o síndrome.

¿Que podemos esperar cuando iniciamos un tratamiento con CBD en el ámbito del paciente pediátrico afecto de epilepsia refractaria?

En la mayoría de casos, y hablaríamos de un 65% de pacientes, se consigue reducir el número de crisis y también su frecuencia de aparición. En algunos pacientes cambia el tipo de crisis, y su intensidad se reduce, y por lo tanto los peques están más tranquilos, y sus cerebros se pueden dedicar a tareas y habilidades muy necesarias, siendo muy frecuente que los padres comenten que «¡esta más conectado!».

La mayoría de pacientes tienen déficits cognitivos severos en muchos casos, y el CBD aporta realmente efectos muy valorables a nivel cognitivo y psicomotriz, los pacientes se relacionan mejor con el entorno, interactúan activamente cuando antes no lo hacían, hay mejor rendimiento escolar en muchos casos, y esto es realmente una inyección de moral para el entorno del paciente. Tenemos que pensar que en estos casos una pequeña mejoría supone un gran paso, son casos muy complejos, y mantener estables a los peques es complicado, porque la aparición de crisis depende de muchos factores, entre ellos factores emocionales, que no tenemos en cuenta en muchas ocasiones. Pensad que muchos pacientes no tienen lenguaje verbal, y al no hablar, no pueden expresar sensaciones, no se pueden comunicar correctamente y esto genera frustración en muchos niños, y la frustración puede llevar a conductas autolesivas, o a conductas agresivas. Aquí el CBD nos ayuda también a normalizar estas situaciones en muchos casos.

La mayoría de pacientes ya no tienen alternativas terapéuticas validas, y el CBD supone un recurso muy interesante, insistiendo como siempre en su baja toxicidad y su eficacia como antiepiléptico.

¿Esta indicado el THC en el tratamiento de las epilepsias refractarias?

Tenemos que pensar que hace 5000 años ya se usaba el Cannabis Sativa para el tratamiento de la epilepsia, fueron los chinos los responsables, y seguro que en esas variedades había THC como mínimo en ratio o proporción 1/1, THC/CBD.

En la mayoría de casos se usa CBD con un porcentaje de THC menor al 0,2 %, formulado en aceite de oliva, por ejemplo, lo cual representa que es un producto legal.

Pero hay pacientes que necesitan un aporte de THC, que podría representar una ratio THC / CBD de 1-2 / 15-17 por ejemplo. Este sería el perfil de aceites que están funcionando bien en algunos peques. Por lo tanto, tenemos que pensar que, si con CBD «legal» el paciente evoluciona satisfactoriamente, no aportamos THC, pero en otros casos será necesario pensar en ello, con la inseguridad «legal» que genera para los padres, si ocurriera algún problema que se pudiera relacionar con el uso de cannabinoides. Pero podemos decir que no nos hemos encontrado con problemas que pudieran poner en riesgo la salud del paciente o generar efectos secundarios que no se pudieran solucionar fácilmente corrigiendo dosis en la mayoría de casos.

Faltan todavía estudios clínicos que certifiquen que los cannabinoides pueden ser útiles como antiepilépticos, aunque el uso de CBD y THC, en diferentes ratios o proporciones, está siendo efectivo para el tratamiento de algunas epilepsias refractarias. Es posible que también sean efectivos para el tratamiento de otros tipos de epilepsias en el adulto, por ejemplo.

Hay que insistir en la baja toxicidad de los cannabinoides, y es necesario estudiar las interacciones que pueden desarrollarse entre los antiepilépticos y los cannabinoides, para poder manejar con mayor seguridad todavía las combinaciones de estos.

Todavía no hay datos sobre el uso de CBD a medio y largo plazo, aunque de momento no se han detectado efectos secundarios remarcables, que pudieran constituir un problema para los tratamientos a largo plazo.

Por Mariano Garcia de Palau

Nacido en Barcelona el 17 de febrero de 1956. Se licencia en Medicina y Cirugía en la Universidad de Barcelona en el año 1979. Durante 38 años trabaja como médico de urgencias en el ámbito de la medicina laboral. Su interés por el cannabis surge de manera casual, y desde hace unos 15 años se dedica a estudiar el uso terapéutico del cannabis. Actualmente trabaja en Kalapa Clinic, donde asesora en tratamientos con cannabinoides, realiza trabajo clínico con pacientes y colabora con diferentes entidades y asociaciones como Catfac. Es vocal del Observatorio Español Cannabis Medicinal. Miembro regular de IACM.

Fibrosis pulmonar

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), también conocida como Fibrosis Intersticial Difusa, es una enfermedad sin cura ni causa conocida (idiopática) que se caracteriza, como su nombre lo indica, por una cicatrización fibrótica difusa del tejido pulmonar. Este proceso determina una sustitución del tejido noble pulmonar por un tejido fibrótico y como consecuencia de estos cambios, el pulmón pierde elasticidad y se torna un órgano rígido. El avance del proceso fibrótico evolutivamente entorpece hasta comprometer severamente la función respitatoria, pues ese tejido no es apto para los intercambios gaseosos (ingreso de oxígeno y eliminación de anhídrido carbónico) que suponen la función respiratoria.

Es una enfermedad muy poco frecuente. Se estima que afecta a alrededor de 5 millones de personas en todo el mundo y se presenta con una frecuencia levemente mayor en hombres que mujeres. La edad de inicio suele ubicarse entre los 55 y 66 años, pero puede tener un inicio más temprano en algunos casos. Algunas formas de esta enfermedad son de incidencia familiar.

Hasta el presente se desconoce su causa o causas. Tampoco por qué algunas personas se afectan y otras no, aún con exposición a los mismos factores postulados para su génesis. Sin embargo, se cuenta con alguna información e hipótesis de su etiopatogenia. Así, se han postulado múltiples causas que incluyen desde componentes genéticos, pasando por contaminantes ambientales, origen infeccioso y la exposición a algunos medicamentos y a humo de tabaco.

Los síntomas incluyen dificultad respiratoria progresiva a medida que avanza la enfermedad. Los niveles de oxigenación de la sangre van cayendo primero frente a las actividades habituales y luego frente a movimientos mínimos. Esta evolución por lo general es rápida, pudiendo ir de unos meses hasta unos pocos años, pero también hay casos de evolución lenta.

Otros síntomas son la tos generalmente seca, fatiga y fiebre. Cuando los niveles de oxigenación caen, aparece la cianosis, es decir la coloración azulada de labios y uñas. Como en otras enfermedades pulmonares pueden presentarse la deformación de los dedos en palillos de tambor.

La fibrosis pulmonar con la pérdida de las vasculatura fina del pulmón termina afectando al corazón por aumento de la presión en las arterias pulmonares contra la que el corazón debe bombear para mandar la sangre al pulmón a oxigenarse.

El tratamiento se orienta a aliviar los síntomas y a intentar retardar la evolución de la enfermedad. En este sentido, básicamente se utilizan dos medicamentos que cuentan con aprobación para tratar la FPI: la pirfenidona y el nintedanib. Con el avance de la enfermedad los pacientes deben contar con oxígeno en domicilio y a donde quiera que vayan (dispositivos portátiles). La rehabilitación respiratoria y fisioterapia pueden contribuir con el alivio de los síntomas durante un tiempo. En algunos casos se llegará al planteo del trasplante pulmonar.

En este estado del conocimiento y de las posibilidades terapéuticas de la FPI, en la conferencia de ICRS de Montreal (junio 2017), se presentó un trabajo que estimé de particular importancia e interés en la medida que, como se ha dicho antes, poco tenemos para ofrecer a estos pacientes con un pronóstico muy comprometido.

Este hecho coincidió con que he tenido dos consultas por esta enfermedad. Cabe señalar que es frecuente que personas que tienen enfermedades con pronósticos comprometidos o para las que los tratamientos son de baja eficacia o con muchos efectos adversos consulten por la posibilidad de agregar tratamientos en base a cannabis.

Mi razonamiento clínico me había hecho plantearme la posibilidad de utilizar cannabidiol por su potente acción antiinflamatoria, a pesar de que las evaluaciones de tratamientos antiinflamatorios en esta patología no han mostrado reducir la respuesta fibrótica. Esto se debería a que aparentemente el mecanismo de activación de la fibrosis no sería como respuesta a un proceso inflamatorio desencadenante de la misma.

Un grupo de investigadores de USA ha propuesto el receptor CB1 como diana terapéutica para el tratamiento de la FPI en asociación con otra diana terapéutica para intentar mejorar la eficacia antifibrótica (Cinar R et al1). Es sabido que los endocannabinoides actuando por vía del receptor CB1 promueven la fibrosis a nivel hepático, cardíaco, renal y en la fibrosis pulmonar inducida por radiación. Dado que el papel de estos compuestos no está claro en la FPI, los autores intentaron identificar su rol en la patogénesis compleja y multifactorial de esta enfermedad, al tiempo que formularon la hipótesis de si se incidía en varios de los mecanismos implicados, tal vez se pudiera mejorar la eficacia terapéutica.

La actividad de la sintasa inducible por oxido nitroso, iNOS (por su sigla en inglés) se encuentra aumentada en la FPI y este aumento se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Los inhibidores de esta enzima, en modelo animal (ratones) han demostrado tener un efecto antifibrótico.

En su investigación los autores evaluaron la actividad endocannabinoide y del receptor CB1, así como la iNOS, y tanto en humanos como en el modelo animal homólogo. Igualmente evaluaron el potencial terapéutico en ratones de una molécula sintética de administración oral inhibidora tanto del receptor CB1 como de iNOS. El estudio lo hicieron en muestras de pulmón tanto humanas como animales. Encontraron que la anandamida estaba aumentada tanto en pacientes con FPI como en los animales en los que se indujo la fibrosis pulmonar, y que este aumento se acompañaba de una agravación de la función pulmonar (medida por los tests de función pulmonar). En los pulmones de los animales, este aumento se correlacionaba con una agravación de la función pulmonar. Dentro de los hallazgos se verificó una disminución de la expresión FAAH (Faty Acid Amine Hydrolase), enzima que degrada la anandamida, lo que evidentemente contribuye aún más a la elevación de estos niveles. También encontraron un aumento significativo e independiente uno del otro, de los niveles de CB1 y de iNOS en los pacientes con FPI severa. Igualmente, la activación de CB1 en los macrófagos (células activas en los procesos inflamatorios) se asoció a un estado proinflamatorio y profibrótico, y una expresión aumentada del factor-5 regulador del interferón.

El bloqueo simultáneo del receptor CB1 a nivel pulmonar y de iNOS con la molécula experimental administrada mejoró drásticamente la sobrevida de los animales. Los autores concluyen que el bloqueo simultáneo de ambos aumenta la eficacia terapéutica antifibrótica.

Ahora bien, como se dijo antes, ha sido señalado que los tratamientos con antiinflamatorios en los pacientes con FPI no han dado los resultados esperables que corresponderían a una fibrosis secundaria a un proceso inflamatorio. Es decir que si la fibrosis fuera consecuencia de un proceso inflamatorio, como ocurre habitualmente, inhibir la respuesta inflamatoria con antiinflamatorios, debería mejorar la fibrosis.

Obviamente aún queda por dilucidar el mecanismo implicado en la FPI, pero los resultados de este estudio abren una puerta de esperanza para estos pacientes, en la medida que aparentemente la acción bloqueadora simultánea sobre iNOS y CB1 mejoraría la eficacia del tratamiento antifibrótico. De este modo, podríamos encontrarnos en la antesalda de un tratamiento para estos pacientes, que si no curativo, por lo menos retardaría la evolución de la enfermedad de manera significativa con respecto a los tratamientos actuales.

De otra parte, el CBD ha demostrado modular los niveles de anandamida en más o en menos en distintos procesos patológicos. A pesar de no tener evidencia científica de su potencial efecto benéfico en la FPI, cabe preguntarse si por sus mecanismos de acción el CBD podría también tener esta doble acción simultánea a nivel pulmonar y particularmente en la FPI: regulación en menos de los receptores CB1 por su acción antagonista CB1, sumada otra de sus acciones que es precisamente reducir la expresión de enzimas proinflamatorias, entre las que se cuenta precisamente iNOS a través del antagonismo del NFκB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) por activación de los receptores PPAR-γ.

Dada la seguridad en el uso de CBD (bien medicado e indicado tiene un bajo nivel de efectos adversos que suelen ser de leves a moderados) y en función de la ausencia de tratamientos eficaces, estimo que podría intentarse adicionar a los tratamientos que siguen los pacientes, dosis de cannabidiol que podrían oscilar entre 100 y 300mg/día, dependiendo de la tolerancia y también de las posibilidades económicas.

Frente a la ausencia de una regulación lícita en la mayoría de los países que contemple además la subvención de estos productos para el uso medicinal, lamentablemente el factor económico tiene incidencia en las posibilidades de los pacientes de acceder a productos de calidad farmacéutica y en dosis adecuadas a sus patologías.

Bibliografía

1. Cinar R, Gochuico BR, Iyer M, Yokoyama T, Park JK, Coffey NJ, Jourdan T, Gahl WA and Kunos G. Laboratorio de Estudios Fisiológicos de NIAAA y Medical Genetic Branch de NHGRI

Fernández-Ruiz J, Saagredo O, Pazos, MR, García C, Pertwee R, Mechoulam R, Marínez-Orgado J. Cannabidiol for neurodegenerative disorders:important new clinical applications for this phytocannabinoid? Br J Clin Pharmacology. 2013 Feb; 75(2):323-333 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579248/ (14 de agosto de 2017)

Esposito G, Sucderi C, Valenza M, Togna GI, Latina V, De Filippis D, Cipriano M, Carratú MR, Iovone T, Sreardo L. Cannabidiol Reduces Aβ-Induced Neuroinflammation and Promotes Hippocampal Neurogenesis through PPARγ Involvement.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3230631/ (14 de agosto de 2017)

Esposito G, De Filippis D, Maiuri MC, De Stefano D, Carnuccio R, Iuvone T. Cannabidiol inhibits inducible nitric oxide sythase protein expression and nitric oxide production in beta-amiloid situmalted PC12 neurons throug p38 MAP kinase and NF-kappaB involvement. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304394006000681?via%3Dihub (14 de agosto de 2017)

Rajesh M, Mukhopadhyay R, Bátkai S, Haskó G, Liaudet L, Drel VR, Obrosova IG, Pacher P. Cannabidiol attenuates high glucose-induced endotelial cell inflammatory response and barrier disruption. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2228254/(14 de agosto de 2017)

Por Raquel Peyraube

Dra. Raquel Peyraube es Doctora en Medicina y especialista en Uso Problemático de Drogas, con formación en Psiquiatría, Toxicología, Psicoterapia Psicoanalítica, en temas de Infancia, Adolescencia y Exclusión social y cuenta con 28 años de experiencia. A lo largo de su desempeño ha hecho contribuciones en capacitación, prevención, tratamiento y reducción de daños, incluyendo desarrollos teóricos y metodológicos innovadores con énfasis en cuestiones éticas. ExDirectora Clínica de ICEERS, en la actualidad es asesora ad hoc de la Secretaría Nacional de Drogas de Uruguay en la reforma de la política pública de drogas y del Instituto de Regulación y Control del Cannabis. Es investigadora clínica y miembro de equipos de investigación para el monitoreo de la ley en Uruguay. Integra varios comités científicos internacionales y es miembro activo de la IACM (International Association for Cannabinoid Medicines). Actualmente, dedicada al desarrollo de ensayos clínicos, a la educación médica en cannabis medicinal, la difusión de información y consultorías para la Reforma de las Políticas de Drogas en distintos países.

Adicción al tabaco

A pesar de que el cannabis está considerado como una “droga de abuso”, de un tiempo a esta parte cada vez se están publicando más trabajos en la literatura biomédica de los que se desprende que, bien la planta, bien alguno de sus compuestos, pueden ser de utilidad para el tratamiento de las adicciones. Por ejemplo, una revisión reciente muestra las evidencias que existen actualmente acerca de la implicación del sistema endocannabinoide en la modulación de la conducta adictiva, y recoge la investigación animal respecto al posible papel de algunos cannabinoides en el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes1. Más concretamente, existen evidencias que indican que los fármacos agonistas de los receptores CB2 pueden ser de utilidad para el tratamiento de la adicción a la cocaína2. También se han publicado algunos estudios observacionales en los que se muestra cómo el cannabis puede ser una alternativa sustitutiva a drogas más peligrosas, incluyendo el alcohol3. Por último, otra revisión reciente ha recopilado los estudios actuales centrados en las posibles propiedades antiadictivas del CBD (cannabidiol)4. En este artículo se revisarán las evidencias que existen por el momento para considerar el cannabis en general, y el CBD en particular, como posibles ayudas para dejar de fumar.

El tabaco en cifras

De acuerdo con un informe de 2014 de la Organización Mundial de la Salud (OMS)5, el humo del tabaco contiene más de 7.000 sustancias químicas, de las cuales al menos 250 se sabe que son perjudiciales para la salud y por lo menos 69 de ellas se sabe que causan cáncer. Según este mismo informe, entre el espectro de enfermedades que puede causar fumar se encuentran los siguientes problemas médicos: dificultad para respirar, asma exacerbada, infecciones respiratorias, cáncer (de laringe, orofaringe, esófago, tráquea, bronquios, pulmón, leucemia mieloide aguda, estómago, páncreas, riñón, uretra, colon, cuello del útero y vejiga), enfermedad cardíaca coronaria, ataques al corazón, accidente cerebrovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, osteoporosis, ceguera, cataratas, periodontitis, aneurisma aórtica, enfermedad vascular periférica aterosclerótica, fracturas de cadera, infertilidad e impotencia.

Según otro estudio de la OMS, el tabaco sigue siendo la principal causa mundial de muerte prevenible, mata aproximadamente a unos 6 millones de personas cada año y causa pérdidas económicas valoradas en más de medio billón de dólares6. El último informe del Global Tobacco Surveillance System, que recoge datos de 22 países representando cerca del 60% de la población mundial, reflejaba que existen aproximadamente 1.300 millones de fumadores en esa proporción del mundo estudiada, de los cuales 205 millones habían hecho algún intento de dejar de fumar en los últimos 12 meses7. Según la American Cancer Society, sólo alrededor de entre el 4% y el 7% de las personas son capaces de dejar de fumar en cualquier intento dado con cualquier método no medicamentoso y alrededor del 25% de los fumadores que utilizan medicamentos puede permanecer sin fumar durante más de 6 meses. El consejo psicológico y otros tipos de apoyo emocional pueden aumentar las tasas de éxito más que los medicamentos por sí solos8.

¿Adicción a la nicotina o hábito tabáquico?

A pesar de que parece que la teoría aceptada sobre la adicción a las drogas es que se trata de una enfermedad crónica y recidivante del cerebro, caracterizada por el deseo compulsivo de buscar y usar drogas, produciéndose un deterioro en el control sobre su consumo a pesar de las consecuencias negativas que produce sobre el individuo y los que le rodean9, lo cierto es que esta visión de la adicción como una enfermedad cerebral cada día está más puesta en duda por numerosos expertos10. De hecho, al menos dos estudios han encontrado que el porcentaje de personas que se recuperan de su adicción a lo largo de la vida supera, en casi todos los casos el 80%11. De los resultados de estos estudios, también se encuentra que la adicción al tabaco es la que menos tasas de abandono tiene.

Una de estas razones puede ser lo interiorizado que está en nuestra sociedad el atribuir la adicción al tabaco a los efectos farmacológicos de la nicotina. Si atribuir la adicción a la sustancia utilizada es un problema para el entendimiento de la adicción a drogas en general, en el caso de la adicción al tabaco se vuelve paradigmático. El problema de la adicción a las drogas en general, y de la adicción al tabaco en particular, es, como se acaba de explicar, el atribuir el problema a una enfermedad del cerebro causada por un agente farmacológico, cuando en la base de todos los comportamientos adictivos lo que hay instaurado es un hábito. Un hábito que se establece, no tanto por los efectos de la sustancia en sí, como por los comportamientos que se realizan en torno a su búsqueda y consumo. Y los hábitos, por ser conductas, es lo que son difíciles de corregir. En el caso concreto de la nicotina, de hecho, en modelos animales es muy difícil entrenar a los mismos para hacerse adictos a la sustancia. Y las tasas de abandono del tabaco por medios farmacológicos (incluyendo parches, chicles o cualquier otro preparado farmacéutico basado en la nicotina), como hemos visto más arriba, son desoladoramente bajas12. Luego, de todas las razones por las que el tabaco es adictivo para tanta gente, el hecho de que lleve nicotina probablemente sea la más débil. Es precisamente el hecho de que sea un hábito, que generalmente se va instaurando durante mucho tiempo, prolongándose en la mayoría de los casos durante años, por lo que es tan difícil de corregir. Los seres humanos establecemos nuestros comportamientos cotidianos mediante hábitos y cuanto más instaurado esté un hábito, más difícil es de cambiar. Y tanto más aún en cuanto el hábito, como ocurre en el caso del tabaco, es tan versátil para un individuo que le sirve tanto cuando está en una conversación animada, como cuando está sumido en un estado depresivo, o esperando al autobús, y, en definitiva, generalizado a casi cada aspecto de su vida, excepto dormir. Esta versatilidad y generalización hace al hábito de fumar tan especial en el sentido de difícil de modificar.

Vaporizar cannabis como una alternativa a fumar tabaco

A medida que los usuarios de cannabis van siendo conscientes de los peligros para la salud que conlleva el fumar, algunos de ellos tratan de pasar de la vía fumada (donde se genera combustión) a la vaporizada (donde no). De hecho, como es sabido, los riesgos de fumar se derivan precisamente de la combustión de lo que se fuma, no de los productos contenidos en lo que se fuma. Aún así, si se consultan los estudios basados en encuestas sobre las vías preferidas de consumir cannabis, la inmensa mayoría (más del 90%) de los usuarios siguen utilizando la vía fumada, a pesar de que a la vez consideran la vaporización la vía más eficaz de reducción de daños13. Incluso en estados como California, que tiene fama de que sus ciudadanos rinden especial culto a la salud, la vía preferida para consumir cannabis en los dispensarios de marihuana medicinal es la vía fumada (utilizada por el 86,1% de los entrevistados), muy por encima de la vaporizada (utilizada por el 21,8%)14. Es posible que estos resultados estén en parte sesgados porque muchos de los entrevistados fueran previamente consumidores de tabaco que, luego, cuando empiezan a utilizar cannabis, lo hacen también fumándolo. También es sabido que muchos consumidores de cannabis fumado consiguen dejar de fumar no solo “porros” sino también tabaco cuando empiezan a vaporizar cannabis. En una carta reciente publicada en la revista Addiction, Hindocha y colaboradores muestran una serie de ejemplos según los cuales el “vapeo” de cannabis se acompaña de una reducción del consumo de tabaco. Según estos investigadores: “podría haber razones para ser optimistas sobre el potencial de vapear. Si el vapeo puede reducir la co-administración de cannabis y tabaco, el resultado podría ser una reducción del consumo/dependencia de tabaco entre los usuarios de cannabis y una reducción resultante en los daños asociados con el cannabis. En efecto, si en el futuro el vapeo de cannabis se convierte en una práctica común, la próxima generación de consumidores de cannabis podría no estar nunca expuesta previamente ni a la nicotina ni al tabaco”15.

El CBD en el tratamiento del hábito tabáquico

El CBD está de moda. Si en los años 90 las empresas de semillas competían para obtener la variedad que más THC produjera, ahora compiten por variedades más narcóticas, esto es, con alto contenido en CBD. No sabemos si la razón obedece a que los consumidores de cannabis se han cansado de tanto subidón (las concentraciones de THC en las marihuanas holandesas han venido bajando desde 2005 hasta la actualidad a razón de un 0,22% por año16), a las campañas de marketing de la industria atribuyendo los efectos medicinales del cannabis al CBD, a un simple reflejo del mercado en el que el consumidor lo que quiere es un producto variado que le provea de experiencias diferentes en función de lo que busca en cada momento concreto, a una mezcla de todo ello, o incluso a cualquier otra razón. Una de esas otras razones es también la moda de los aceites de CBD, la mayoría de los cuales, a pesar de que en las etiquetas no lo ponga, contienen también cantidades de THC susceptibles de hacer, por ejemplo, que un consumidor dé positivo en un test de saliva de tráfico. Aceites, por otra parte, cuya legalidad es más que dudosa por razones en las que no vamos a entrar aquí.

El CBD tiene una acción aún no del todo conocida sobre el sistema endocannabinoide. Tanto que, dependiendo dónde uno lea, encuentra mecanismos de acción diferentes en los que algunos artículos abordan mecanismos de acción que otros artículos no incluyen, y viceversa. Así que dejo al lector que sea él quién busque por sí mismo cuál es el mecanismo de acción del CBD. Una revisión reciente, citada más arriba17, sobre el posible papel del CBD como fármaco antiadictivo, tras revisar dicho mecanismo de acción, concluye que “el CDB se ha asociado con muchos circuitos neuronales implicados en la adquisición de la adicción y comportamientos posteriores de búsqueda de drogas, por lo que es un candidato farmacológico interesante para el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias”.

Sólo hay un trabajo en el que se haya investigado el papel del CBD como tratamiento para la adicción a fumar tabaco. En un estudio clínico piloto (un estudio piloto es un estudio con un número pequeño de sujetos para probar una hipótesis de trabajo antes de pasar a una muestra mayor y por tanto más costosa económicamente), doble ciego (ni investigadores ni pacientes saben quién recibe qué tratamiento), aleatorizado (los pacientes son asignados al azar a un tipo de tratamiento), controlado con placebo (el fármaco activo se compara con un fármaco inactivo), se comparó la eficacia del CBD con un placebo en el tratamiento a la adicción al tabaco. Se reclutaron 24 fumadores consumidores de más de 10 cigarrillos diarios y se les proveyó de un inhalador para que hicieran uso de él cada vez que sintieran la necesidad de fumar. Para 12 (6 mujeres) de los participantes el inhalador contenía CBD y para los otros 12 (6 mujeres) de ellos un placebo. El tratamiento duró una semana. Durante esa semana se evaluaron cada día las puntuaciones de craving (deseo de consumo de tabaco) y de ansiedad, así como en una entrevista de seguimiento 21 días después del tratamiento. Después de la semana de tratamiento, el grupo CBD redujo su consumo de cigarrillos en un 40%, diferencia que fue significativa comparada con el grupo placebo, pero estas diferencias no se mantuvieron a los 21 días. Ambos grupos redujeron en la misma magnitud sus puntuaciones de craving y de ansiedad durante los 7 días que duró el tratamiento, pero, de nuevo, el día 21 volvieron a las condiciones iniciales. Los autores concluyen: “los datos preliminares presentados aquí sugieren que el CBD puede ser eficaz en la reducción del consumo de cigarrillos en los fumadores de tabaco, sin embargo, son necesarios estudios a mayor escala y con un seguimiento más prolongado para evaluar las implicaciones de estos hallazgos”18.

Los autores de este estudio ofrecen en su artículo una serie de explicaciones, basadas en los efectos del CBD sobre el Sistema Endocannabinoide, que podrían estar explicando los resultados encontrados. Entre ellas, la acción del CBD sobre los receptores CB1 (como agonista inverso débil) o sus propiedades como inhibidor de la enzima que degrada la anandamida (FAAH), que pueden ser acciones relacionadas con la disminución de las propiedades reforzadoras de la nicotina. También ofrecen especulaciones de orden psicológico, como la posible acción del CBD para reducir la atención hacia las “claves” contextuales que pueden estar implicadas en el mantenimiento del consumo de nicotina.

Sin embargo, quedan dudas por aclarar. Como ya se ha explicado, en este estudio el craving hacia el tabaco se vio reducido igualmente en el grupo CBD y en el grupo placebo, así como las puntuaciones en ansiedad. Estas puntuaciones se recogieron una vez al día, pero no tras la administración de cada inhalación ante el deseo de fumar un cigarrillo. Es posible que en términos generales el placebo sea capaz de reducir el deseo de consumo y la ansiedad, ya que en la evaluación de seguimiento, a los 21 días, cuando ya ningún grupo utilizaba el dispositivo, las puntuaciones se normalizaron. Quizás el CBD, al funcionar como ansiolítico19, pueda ser un tratamiento sustitutivo para ir dejando progresivamente el tabaco, debido a que la persona no se muestra tan ansiosa. En este estudio no se evaluó el eventual efecto ansiolítico tras las inhalaciones. En cualquier caso, este estudio piloto aporta más evidencias respecto a que la adicción al tabaco es más un hábito que un efecto farmacológico de la nicotina. Si la adicción al tabaco fuera una cuestión de adicción a la nicotina, después de una semana, donde ya ha desaparecido el deseo de consumo y donde se ha reducido considerablemente el número de cigarrillos y por tanto de nicotina, no tendrían por qué reaparecer los síntomas de abstinencia que indujeran a los sujetos a volver a fumar tabaco. Por último, como se ha visto en el epígrafe anterior, muchas personas dejan de fumar cuando empiezan a vaporizar. Es posible por tanto que el cannabis y/o el CBD inhalados por una vía diferente a la fumada pueda ser de utilidad para las personas que quieren dejar de fumar. Como concluyen Morgan y colaboradores, son necesarios más estudios al respecto. Lo que parece claro es que el fumar, más que una adicción a una droga (la nicotina), es un hábito, y como todo hábito, su interrupción produce ansiedad. En este sentido, sustituir el tabaco por el cannabis y/o CBD vaporizado puede ser una interesante medida sustitutiva que necesita de más evidencia antes de darla por confirmada.

1. Olière S, Joliette-Riopel A, Potvin S, Jutras-Aswad D. 2013. Modulation of the endocannabinoid system: vulnerability factor and new treatment target for stimulant addiction. Front Psychiatry. 4:109. doi: 10.3389/fpsyt.2013.00109.
2. Morales M, Bonci A. 2012. Getting to the core of addiction: Hooking CB2 receptor into drug abuse? Nat Med. 18(4):504-5. doi: 10.1038/nm.2722.
3. Por ejemplo: Reiman A 2009. Cannabis as a substitute for alcohol and other drugs. Harm Reduction Journal. 6:35. doi: 10.1186/1477-7517-6-35; Lucas P, Walsh Z, Crosby K, Callaway R, Belle-Isle L, Kay R, Capler R, Holtzman S. 2015. Substituting cannabis for prescription drugs, alcohol and other substances among medical cannabis patients: The impact of contextual factors. Drug Alcohol Rev. doi: 10.1111/dar.12323.
4. Prud’homme M, Cata R, Jutras-Aswad D. 2015. Cannabidiol as an intervention for addictive behaviors: A Systematic review of the evidence. Subst Abuse. 9:33-8. doi: 10.4137/SART.S25081.
5. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112833/1/9789241506939_eng.pdf
6. Informe OMS sobre la epidemia mundial de tabaquismo, 2013.http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85382/1/WHO_NMH_PND_13.2_spa.pdf?ua=1
7. http://gatsatlas.org/ – section_read
8. http://www.cancer.org/healthy/stayawayfromtobacco/guidetoquittingsmoking/guide-to-quitting-smoking-success-rates
9. https://www.drugabuse.gov/publications/drugfacts/understanding-drug-abuse-addiction
10. Una contundente crítica basada en evidencias al modelo de enfermedad en la adicción puede encontrarse aquí:https://www.researchgate.net/publication/282211489_Que_es_y_que_no_es_la_adiccion_Evidencia_cientifica_disponible;http://www.peele.net/lib/truth_1.html; y aquí otra crítica menos exhaustiva pero igual de contundente en lengua inglesa:http://www.peele.net/lib/truth_1.html
11. Lopez-Quintero, C., Hasin, D. S., de los Cobos, J. P., Pines, A., Wang, S., Grant, B. F., Blanco, C. 2011. Probability and predictors of remission from life-time nicotine, alcohol, cannabis or cocaine dependence: Results from the national epidemiologic survey on alcohol and related conditions. Addiction, 106(3), 657-669; doi: 10.1111/j.1360-0443.2010.03194.x; Heyman, G. M. 2013. Quitting drugs: quantitative and qualitative features. Annual Review of Clinical Psychology, 9, 29-59. doi: 10.1146/annurev-clinpsy-032511-143041.
12. Al lector interesado en este aspecto en concreto le remito al libro A critique of nicotine addiction, de los psicólogos Hanan Frenk y Reuven Dar: https://www.gwern.net/docs/nicotine/2002-frenkdar.pdf, o a cualquiera de los trabajos posteriores de los autores del mismo, algunos de los cuales se pueden encontrar fácilmente en Internet.
13. The High-Way Code—Cannabis. http://www.globaldrugsurvey.com/wp-content/uploads/2014/04/High-Way-Code_Cannabis1.pdf.
14. Reinarman C, Nunberg H, Lanthier F, Heddleston TJ. 2011. Who are medical marijuana patients? Population characteristics from nine California assessment clinics. Psychoactive Drugs. 43(2):128-35. https://goo.gl/2s6lxy.
15. Hindocha C, Freeman TP, Winstock AR, Lynskey MT. 2016. Vaping cannabis (marijuana) has the potential to reduce tobacco smoking in cannabis users. Addiction. 111(2):375. doi: 10.1111/add.13190.
16. Niesink RJ, Rigter S, Koeter MW, Brunt TM. Potency trends of Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol in cannabis in the Netherlands: 2005-15. 2015. Addiction. 110(12):1941-50. doi: 10.1111/add.13082.
17. Ver nota 4.
18. Morgan CJ, Das RK, Joye A, Curran HV, Kamboj SK. 2013. Cannabidiol reduces cigarette consumption in tobacco smokers: preliminary findings. Addict Behav. 38(9):2433-6. http://goo.gl/NPvsMm.
19. Martin-Santos R, Crippa JA, Batalla A, Bhattacharyya S, Atakan Z, Borgwardt S, Allen P, Seal M, Langohr K, Farré M, Zuardi AW, McGuire PK. 2012. Acute effects of a single, oral dose of d9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) administration in healthy volunteers. Curr Pharm Des. 18(32):4966-79.

Por José Carlos Bouso

José Carlos Bouso es Psicólogo Clínico y doctor en Farmacología. Sus áreas de interés son la psicofarmacología y las propiedades terapéuticas de los entactógenos, los psicodélicos y el cannabis. Ha realizado investigación terapéutica con MDMA, investigación farmacológica con diferentes sustancias de origen tanto vegetal como sintético, así como estudios de los efectos neuropsicológicos a largo plazo de sustancias como el cannabis, la ayahuasca y la cocaína. Es autor del libro «Qué son las drogas de síntesis», y co-autor de “¿La marihuana como medicamento? Los usos médicos y terapéuticos del cannabis y los cannabinoides» y de «Ayahuasca y salud». Sus investigaciones se han publicado en revistas científicas. Actualmente, es Director de Proyectos Científicos de la Fundación ICEERS.

Parkinson

La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, tras la enfermedad de Alzheimer. Actualmente no existe ninguna cura para la enfermedad. ¿Podría el cannabis ser útil para proteger al cerebro de estos enfermos o para aliviar sus síntomas?

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa crónica del sistema nervioso central que afecta principalmente a las áreas del cerebro encargadas del control del movimiento. Aparece generalmente en personas mayores de 60 años (aunque existen casos del denominado párkinson juvenil que aparecen en personas menores de 40 años) y más en hombres que en mujeres.

La enfermedad de Parkinson se define por la muerte de las neuronas de una zona del cerebro denominada sustancia nigra, encargadas de la producción de dopamina, una de las moléculas neurotransmisoras necesarias para que las señales viajen adecuadamente por el cerebro. Esta falta de dopamina altera la señalización de esa zona, los ganglios basales, encargada del control del movimiento. Es por ello que los principales síntomas de la enfermedad son motores. Al característico temblor en reposo, que todo el mundo asocia con la enfermedad, hay que añadir rigidez, inestabilidad postural y bradiquinesia (enlentecimiento de los movimientos). En etapas posteriores de la enfermedad pueden aparecer también problemas sensoriales, de sueño, afectivos (depresión o ansiedad) y, en las últimas fases, demencia.

Aproximadamente en un 5% de los casos, la enfermedad aparece como consecuencia de la mutación en determinados genes. Sin embargo, en la gran mayoría de pacientes la causa es desconocida, siendo probablemente una mezcla de susceptibilidad genética y factores ambientales.

En la actualidad no existe ninguna cura para la enfermedad y solamente se tratan los síntomas de la misma. Además, uno de los principales tratamientos, la levodopa, que se emplea para suplir la deficiencia de dopamina, deja de ser útil al cabo de unos pocos años y causa movimientos descontrolados (discinesias) en los pacientes. Esto hace que sea necesario investigar nuevos compuestos que puedan proteger a las neuronas de la muerte causada por esta enfermedad y/o aliviar los síntomas de la misma.

Ante este panorama, ¿podría el cannabis ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson? Ya a finales del siglo XIX se describió el uso por primera vez en Europa del cannabis para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por William Richard Gowers en su «Manual de las enfermedades del sistema nervioso» (A Manual of Diseases of the Nervous System. Philadelphia, Pa, USA: P. Blakiston’s Son & Co; 1888). Veamos cuál es la evidencia científica 130 años más tarde.

Los compuestos del cannabis denominados cannabinoides (de los que se han descrito más de 100) actúan en nuestro cerebro al unirse a unas estructuras denominadas receptor CB1, presente principalmente en neuronas y responsable del efecto psicoactivo de alguno de estos cannabinoides, y receptor CB2, presente principalmente en las células de glía, responsables entre otras cosas de la respuesta inflamatoria. Estos receptores, junto a las moléculas endógenas que los activan (endocannabinoides) forman parte del sistema endocannabinoide, un sistema de comunicación intercelular presente en nuestro organismo.

Muchos de los cannabinoides tienen un gran potencial neuroprotector. Mediante su unión al receptor CB1 en neuronas pueden protegerlas de distintos estímulos dañinos. También tienen capacidad antiinflamatoria, mediadas por la unión al receptor CB2 de las células de glía. Y por último, pero no menos importante, los cannabinoides son importantes compuestos antioxidantes, protegiendo a las neuronas del daño causado por estrés oxidativo (muy importante en la enfermedad de Parkinson) de manera independiente de su unión a receptor, debido a su propia estructura molecular, o por la unión a otros receptores no cannabinoides, como los receptores nucleares PPAR que tienen actividad antioxidante. Esto se ha demostrado en numerosos estudios preclínicos (in vitro y en modelos animales de laboratorio) para distintas enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis múltiple o la esclerosis lateral amiotrófica, entre otras.

La zona de los ganglios basales, afectada en la enfermedad de Parkinson, cuenta con una gran densidad de receptores cannabinoides CB1, lo que tiene sentido dado que el sistema endocannabinoide tiene, entre sus funciones, la del control del movimiento, generalmente inhibiendo el mismo. La importancia del sistema endocannabinoide en esta estructura hizo pensar en el potencial que tendría la manipulación del mismo en la enfermedad de Parkinson. Se ha visto tanto en modelos animales de experimentación como en pacientes con párkinson que este sistema endocannabinoide se encuentra alterado en la enfermedad. Se ha descrito un aumento de receptor CB1 en las neuronas de los ganglios basales, un aumento del receptor CB2 en las células de glía responsables de la inflamación y un aumento del nivel de endocannabinoides. Esto se ha interpretado como una respuesta del organismo al daño causado por la enfermedad. Hay quien ha considerado al sistema endocannabinoide como un mecanismo de defensa cerebral innata.

Los estudios farmacológicos llevados a cabo en modelos animales han visto el potencial neuroprotector de aquellos compuestos con capacidad antioxidante, como el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC, el principal compuesto psicoactivo del cannabis), el cannabidiol (CBD, el otro cannabinoide más importante, sin actividad psicoactiva) y la Δ9-tetrahidrocannabivarina (Δ9-THCV) y de aquellos con capacidad antiinflamatoria mediante su unión al receptor CB2 (como la Δ9-THCV). La activación del receptor CB1, aunque es una estrategia neuroprotectora que se emplea en otras enfermedades, estaría contraindicada en el caso de la enfermedad de Parkinson ya que empeoraría los síntomas motores al potenciar la inmovilidad de los pacientes. Existen datos que demuestran que el bloqueo de estos receptores CB1 con la Δ9-THCV aumenta el movimiento en modelos animales de la enfermedad de Parkinson.

A pesar de la gran evidencia preclínica acumulada, la investigación clínica realizada hasta la fecha no ha dado resultados positivos.

Los estudios observacionales parecen sugerir que el cannabis podría mejorar los síntomas motores. En alguno de estos estudios, los pacientes que consumían cannabis han indicado que habían experimentado una mejoría en alguno de los distintos síntomas de la enfermedad: temblor en reposo, bradiquinesia, movimientos incontrolados causados por el tratamiento, problemas de sueño o dolor. Existen también estudios, sin embargo, en el que los pacientes no experimentaban ninguna mejoría en el temblor tras consumir una dosis única de cannabis fumado. En otro estudio en el que se administró CBD a enfermos de párkinson, estos relataron mejoras en algunos síntomas psicóticos y en sus problemas de sueño. Este tipo de estudios observacionales presentan numerosos problemas, ya que los investigadores no pueden controlar las variables del experimento, no existe un grupo de control con el que comparar el efecto, las medidas son indirectas basadas en lo que relata el paciente,… todo esto hace que estos estudios presenten muchas variables que pueden confundir el resultado. La principal de ellas es el efecto placebo. Los pacientes, conscientes de que están consumiendo cannabis, pueden relatar que se encuentran mejor al estar convencidos de que ese consumo les hará sentir mejor. Aunque esto no es desdeñable, desde luego que lo deseable sería ver un efecto «real». Esto se consigue realizando ensayos clínicos aleatorizados y de «doble ciego» en los que ni el paciente ni el investigador saben si el enfermo está tomando el tratamiento o una sustancia de control.

Lamentablemente, son pocos los ensayos clínicos aleatorizados y de doble ciego que se han realizado con cannabis en enfermos de párkinson y además cuentan con pocos pacientes reclutados. En estos pocos ensayos clínicos los resultados no han sido prometedores. Estudios recientes han visto que, usando tanto Δ9-THC aislado como un extracto de cannabis con Δ9-THC y CBD, no se observan efectos beneficiosos en los síntomas motores. Tampoco se han descrito beneficios en la calidad de vida o en los problemas de sueño. En otro estudio en el que se administró CBD durante 6 semanas, no se vio que hubiera un efecto ni sobre los síntomas motores ni sobre la neuroprotección, aunque sí se vio una mejoría en la calidad de vida de los pacientes. Estos estudios, aunque se han realizado con pocos pacientes, parecen indicar que el cannabis no resulta beneficioso para el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad, aunque sí podría ayudar en el tratamiento de los síntomas secundarios. Sería necesario realizar estudios con un mayor número de pacientes y con otro tipo de compuestos que hayan demostrado su eficacia en los estudios preclínicos, como la Δ9-THCV. Para eso sería necesario un cambio en la legislación que permitiera cambiar el estatus que tiene actualmente el cannabis como droga de abuso en muchos países, lo que facilitaría su uso en investigación.

A la vista de estos resultados, parece que el consumo de cannabis, debido a su capacidad de activar el receptor CB1 por compuestos como el Δ9-THC y otros, no sería la mejor estrategia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, un tratamiento con aquellos compuestos con mejor perfil farmacológico, como Δ9-THCV combinado con CBD, bien en estado puro o como extractos botánicos de plantas enriquecidas en esos compuestos, podría resultar útil.

Por Moisés García Arencibia

Doctor en Bioquímica y Biología Molecular, ha trabajado principalmente en el potencial neuroprotector de los cannabinoides. Actualmente es investigador del Instituto Universitario de Investigaciones Biomédicas y Sanitarias de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.

Tratamiento del cáncer

El cáncer es una patología frecuente que afecta distintos órganos y sistemas y en el que el cannabis puede ser utilizado como un complemento del tratamiento con tres objetivos:

Cannabis en el tratamiento del cáncer aliviando los efectos secundarios de la quimio y radioterapia

Los beneficios que aportan los cannabinoides son la mejoría de náuseas y vómitos, estimulación del apetito, alivio del dolor presente en algunos tratamientos quimioterápicos y radioterápicos, y mejoría del frecuente malestar general.

Cannabis en el tratamiento del cáncer aliviando síntomas de la enfermedad y/o su impacto en distintas etapas

En este caso los beneficios se orientan a dos objetivos:

  1. Complemento terapéutico durante la enfermedad para tratar la pérdida de apetito, el dolor (metastásico o no), los trastornos del sueño, la afectación de la calidad de vida y del estado de ánimo.
  2. Uso paliativo, en el que básicamente se buscan los mismos beneficios pero referido a etapas terminales. Aquí adquiere particular importancia el efecto psicoactivo del THC para ayudar al paciente con el sentimiento de angustia de las fases terminales de muchas enfermedades. La sensación de bienestar, relajación, desapego de la situación real, alivian al paciente y a la familia al no ver sufrir a su familiar.

Cannabis en el tratamiento del cáncer como agente antitumoral

La tercera aplicación del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento del cáncer se relaciona con tres importantes acciones:

  1. Determinación del «suicidio»(apoptosis) de las células tumorales sin afectar las sanas.
  2. Inhibición del factor formador de vasos sanguíneos reduciendo la nutrición tumoral,
  3. Inhibición del factor de migración celular reduciendo su potencial de propagación y metástasis.

Estas acciones han sido demostradas en cánceres de origen animal y humano. También existen algunos reportes anecdóticos del efecto de reducción tumoral. Pero aún no hay estudios suficientes que permitan determinar las dosis requeridas para lograr eficacia. Al presente, se puede decir que aumentan la eficacia de los tratamientos protocolizados para distintos cánceres, como el de mama, próstata, cerebro y colon, entre otros, pero la eficacia aislada de los cannabinoides sería menor que los tratamientos estándar (cirugía, quimioterapia, radioterapia).

En suma, el cannabis y los cannabinoides en el tratamiento del cáncer puede usarse para tratar los efectos secundarios de la quimio y radioterapia, algunos síntomas del cáncer, tratamiento paliativo y antitumoral, y se recomiendan como parte de un abordaje oncológico integral.

Cannabis y Cancer

Los cannabinoides tienen actividad antitumoral en modelos animales de cáncer

Las investigaciones llevadas a cabo por distintos laboratorios en los últimos 15-20 años han puesto de manifiesto que los derivados de la marihuana (y en concreto el principal componente activo de la planta, el Delta-9 tetrahidrocannabinol o THC) tienen actividad antitumoral en modelos animales de cáncer. Así, hoy en día está bien establecido que la administración de cannabinoides es capaz de reducir en estos modelos el crecimiento de tumores cerebrales (gliomas), de mama, de páncreas, de piel (melanoma y carcinoma de piel), de hígado, de próstata etc.

Muchas de esas investigaciones también han permitido conocer los mecanismos que utilizan los cannabinoides para producir esos efectos antitumorales. El THC, el principal componente activo de la planta, produce sus efectos en el organismo actuando sobre el sistema endocannabinoide. Dicho sistema está formado por: los “endocannabinoides”, unas moléculas de naturaleza lipídica (no solubles en agua) que son producidas por las células de nuestro organismo, y por los receptores de cannabinoides (CB1 y CB2, unas proteínas presentes en la superficie de muchas células de distintos órganos y tejidos y que son particularmente abundantes en determinadas regiones del cerebro). La unión de los endocannabinoides a los receptores CB1 y CB2 permite regular múltiples procesos fisiológicos como por ejemplo el apetito, el movimiento o el dolor. El THC es capaz de unirse y activar los receptores de cannabinoides mimetizando así los efectos de los endocannabinoides en el organismo.

En el caso de las acciones antitumorales de los cannabinoides, hoy sabemos que también se deben en gran medida a la capacidad para activar los receptores CB1 y CB2 presentes en las células tumorales, lo que lleva a que dentro de las mismas se disparen una serie de procesos que llevan a su muerte programada (o “apoptosis”). Estudios recientes indican que el THC activa la apoptosis en las células tumorales mediante una compleja ruta de señalización que conduce a la estimulación de otro proceso celular denominado autofagia (literalmente auto-digestión). Por otra parte, también se ha descubierto que, además de promover la muerte de las células tumorales, los cannabinoides pueden contribuir a bloquear el crecimiento tumoral mediante la inhibición de la angiogénesis tumoral (un proceso mediante el cual el tumor consigue modificar los vasos sanguíneos de manera que pueda obtener más fácilmente los nutrientes y el oxígeno que necesita para poder crecer). Por último, los cannabinoides también inhiben la capacidad de las células tumorales para migrar e invadir otros tejidos.

Los estudios que se han llevado acabo hasta la fecha indican que el THC es el “fitocannabinoide” (cannabinoide derivado de la planta) que tiene una acción antitumoral más potente. Sin embargo, también se ha encontrado que otro componente de C Sativa, el cannabidiol (CBD), puede reducir el crecimiento de tumores en modelos animales, aunque en la mayor parte de los casos dicho efecto es menos potente que el que produce el THC. El mecanismo preciso mediante el cual el CBD, que no se une de manera eficaz a los receptores de cannabinoides, produce sus acciones antitumorales aún no se ha podido identificar de manera clara, aunque se sabe que también depende de la capacidad de este compuesto para activar la apoptosis en células tumorales. También se ha visto que la combinación de THC y CBD en una proporción 1:1 permite reducir las dosis de THC necesarias para producir un efecto antitumoral en modelos animales de glioma. Es importante destacar que la posible actividad antitumoral de otros compuestos producidos por Cannabis sativa, incluyendo otros fitocannabinoides diferentes del THC y el CBD o determinados terpenos, así como la existencia de un “entourage effect” o efecto potenciador derivado de la combinación de algunos de esos compuestos presentes en la planta, es algo para lo que hoy en día no existen evidencias científicas sólidas (ni siquiera en modelos celulares o animales) y que por tanto permanece como una posibilidad potencialmente atractiva pero que aún debe demostrarse, particularmente en el contexto de la actividad antitumoral de los cannabinoides.

Un aspecto especialmente relevante a tener en cuenta es que los cannabinoides actúan de manera selectiva en las células tumorales. Así, el tratamiento con estos compuestos no conduce a la activación de la apoptosis en células no tumorales. Aunque aún no se conocen los motivos precisos por los que existe esa diferencia en la acción de los cannabinoides entre células tumorales y no tumorales, se trata de una observación importante ya que contribuye a explicar la baja toxicidad que presentan los cannabinoides en comparación con otros agentes antineoplásicos.

Combinaciones de cannabinoides con otros agentes antitumorales

Diversos estudios desarrollados en modelos animales indican que los cannabinoides potencian la acción antitumoral de algunos agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, la combinación de THC o de THC y CBD con temozolomida (el fármaco que se utiliza de manera habitual para el tratamiento de los tumores cerebrales) demostró producir un efecto más potente en modelos animales de glioma que el que produjeron esos mismos fármacos cuando se administraron de manera no combinada. Estas observaciones sugieren que los cannabinoides podrían ensayarse como parte de las combinaciones de fármacos quimioterapéuticos que se utilizan en el tratamiento del cáncer. En cualquier caso, dadas las notables diferencias existentes en cuanto a las características y sensibilidad a las distintas terapias entre cada tipo y subtipo de tumor y el gran número de posibles combinaciones de fármacos, es necesario continuar con el desarrollo de este tipo de estudios preclínicos para poder determinar en qué casos concretos (tipos y subtipos de tumor, combinaciones de distintos compuestos) sería potencialmente más interesante incluir cannabinoides como parte del tratamiento antitumoral.

Porqué es esencial desarrollar ensayos clínicos

Aunque los estudios preclínicos descritos más arriba son muy esperanzadores y sugieren que los cannabinoides podrían ser útiles en el tratamiento de determinados tipos de tumores, aún queda un largo camino por recorrer para que fármacos cannabinoides puedan prescribirse en el tratamiento de tumores cerebrales u otros tipos de cáncer. Hay que tener en cuenta que muchos fármacos antitumorales que mostraron resultados prometedores en modelos animales no fueron eficaces (o al menos más eficaces que los fármacos que ya se estaban utilizando) cuando se ensayaron en humanos. Ello hace que, de cara a poder determinar si los cannabinoides son útiles en el tratamiento del cáncer (o al menos de algunos tipos de cáncer), sea esencial desarrollar ensayos clínicos, ya que esta es la única manera mediante la cual la eficacia de estos compuestos puede ser demostrada de manera sólida y por tanto aceptada por la comunidad médica y científica internacional.

Es importante destacar la diferencia entre los resultados de un ensayo clínico y las observaciones “anecdóticas” o de casos individuales. Por ejemplo, existen algunos casos de pacientes que han reportado haber experimentado una mejora significativa o incluso en algunas ocasiones haberse curado de un cáncer tras haber seguido un tratamiento con cannabis medicinal. Sin negar la posibilidad de que en algunos o muchos de esos casos la curación se haya debido al tratamiento con cannabinoides, podría haber otras circunstancias (por ejemplo, otros tratamientos simultáneos, cambios de alimentación, interacción con otras enfermedades, etc.) que podrían ser responsables del cambio experimentado por el paciente. Digamos que esos casos individuales, no pueden ser utilizados como una prueba concluyente de que la actividad antitumoral de los cannabinoides en humanos existe, aunque si como un argumento que justifique el desarrollo de estudios clínicos que permitan corroborarla.

Hacia el desarrollo de ensayos clínicos en humanos

De momento hay un número muy limitado de estudios clínicos en los que se haya analizado el efecto de los cannabinoides como agentes antitumorales. Hace unos diez años se desarrolló un primer ensayo clínico piloto en fase I (los estudios en fase I buscan analizar sobre todo la posible toxicidad asociada al tratamiento con un nuevo fármaco) para analizar el efecto de la administración de THC en pacientes con Glioblastoma multiforme (el tipo más agresivo de tumor cerebral) que habían sufrido una recaída del tumor original. En ese ensayo se obtuvieron datos esperanzadores que indicaban que el THC no produce ningún efecto tóxico en los pacientes y que sugerían que éste compuesto es capaz de actuar contra las células del tumor. En todo caso, por el tipo de ensayo desarrollado y el pequeño número de pacientes que se trataron, no se pudieron extraer conclusiones relacionadas con la supervivencia de los pacientes, aunque si sentar las bases para el desarrollo de otros estudios posteriores. Por ejemplo, recientemente ha finalizado un ensayo clínico donde se ha analizado la acción combinada del fármaco Sativex (un fármaco que contiene THC y CBD en las mismas proporciones) y la temozolomida en pacientes con Glioblastoma multiforme recidivado, del que se espera que pronto se hagan públicos los resultados. Igualmente hay otros estudios que acaban de finalizar o que está previsto que empiecen en los próximos meses donde se analizará el efecto de distintos cannabinoides (de manera individual o en combinación con otros fármacos) en tumores cerebrales o tumores sólidos.

Los resultados de estos ensayos (y de otros que se puedan desarrollar en los próximos años) proporcionarán una información muy importante relativa a la actividad antitumoral de los cannabinoides en humanos, así como a las razones por las que estos compuestos pueden ser más o menos eficaces en el tratamiento de un determinado tipo o subtipo de tumor. Esa información será crucial para poder realizar más estudios y determinar a medio-largo plazo si los cannabinoides podrán incorporarse como parte de los tratamientos antitumorales al menos en algunos tipos o subtipos de cáncer.

Situación actual

Teniendo en cuenta todo lo anterior, lo cierto es que en ausencia de resultados de ensayos clínicos (que aún tardarán años en proporcionar datos concluyentes) en este momento no existen evidencias científicas suficientes como para poder afirmar de manera concluyente que el tratamiento con cannabinoides puede contribuir a mejorar las terapias actuales que se administran a pacientes con tumores cerebrales u otros tipos de tumores. Ello hace que no se encuentre autorizada (ni por tanto subvencionada) la administración de fármacos cannabinoides o cannabis medicinal como parte del tratamiento estándar para el tratamiento de esas enfermedades.

En todo caso, dado que existe una evidencia sólida de la actividad antitumoral de los cannabinoides en modelos animales, que la utilización de fármacos cannabinoides ha demostrado su utilidad para aliviar los efectos secundarios de otros fármacos antineoplásicos y que los propios efectos secundarios de los cannabinoides son suaves cuando se comparan con los de otros agentes quimioterapéuticos, muchos pacientes se plantean si la utilización de cannabinoides podría ser de alguna ayuda en el tratamiento de su enfermedad, particularmente cuando otra opciones terapéuticas han fallado.

La recomendación para aquellos pacientes que estén interesados en utilizar los cannabinoides como parte de un tratamiento antitumoral es que consulten con un médico que tenga experiencia en la utilización terapéutica de los cannabinoides (una forma de contactar con ellos podría ser a través de asociaciones de pacientes interesadas en la utilización terapéutica de los derivados del cannabis) y que, por tanto, pueda recomendar la utilización de fármacos cannabinoides (que en algunas ocasiones podrían ser prescritos por ejemplo, como terapia compasiva). Teóricamente también cabría la opción de utilizar extractos o aceites de cannabis de origen controlado que contengan concentraciones conocidas de THC y CBD y que permitan por tanto saber la cantidad de principio activo que está recibiendo el paciente. En todo caso en España y otros países de Europa la utilización de este tipo de extractos que contienen THC no es legal. La administración de aceites o extractos de cannabis de origen no controlado [en los que se desconoce la cantidad de THC y CBD que contienen, así como la posible presencia de agentes contaminantes (por ejemplo, pesticidas, herbicidas, metales pesados o compuestos orgánicos derivados del proceso de extracción)] puede significar un riesgo para el paciente. Igualmente, la sustitución de una terapia convencional por otra únicamente basada en la utilización de cannabinoides no está justificada desde el punto de vista de la investigación básica y preclínica y además privaría al paciente de la posibilidad de beneficiarse de terapias que ya han demostrado al menos un cierto nivel de eficacia. Por ello, en aquellos casos en los que se tome la decisión de probar un tratamiento con cannabinoides en pacientes con cáncer, la situación de partida más lógica sería mantener la terapia que cada paciente esté recibiendo para el tratamiento de su enfermedad y añadir – siempre previa consulta con el oncólogo o al menos con un médico con conocimientos en la materia – de manera progresiva la cantidad apropiada de cannabinoides.

Resumen/Conclusiones

En resumen, hoy en día existen evidencias sólidas que indican que los cannabinoides (particularmente el THC y en menor medida el CBD) tienen actividad antitumoral en modelos animales. Sin embargo, hasta que no haya datos derivados de ensayos clínicos no se podrá determinar si esa actividad antitumoral puede ser útil para el tratamiento del cáncer en humanos. En todo caso, teniendo en cuenta la experiencia acumulada en la utilización clínica de cannabinoides para el tratamiento de otras enfermedades, la baja toxicidad de estos compuestos en comparación con otros fármacos antitumorales y su utilidad como fármacos que pueden aliviar los síntomas asociados al cáncer y las terapias antitumorales, hay un número creciente de pacientes que, dada la situación de urgencia en la que se encuentran, se plantean la posibilidad de incluirlos como parte de sus tratamientos sin esperar a los resultados de esos ensayos clínicos. En esos casos, y a la espera de que se regule de una manera clara la utilización del cannabis medicinal, las principales recomendaciones para evitar situaciones riesgo para el paciente son: consultar siempre con un médico si es posible con experiencia en la utilización terapéutica de cannabinoides (en algunas ocasiones las asociaciones de pacientes interesados en la utilización del cannabis medicinal pueden facilitar ese contacto) y utilizar en los tratamientos (como terapia complementaria y no sustitutiva del tratamiento que ya recibe el paciente) o bien fármacos cannabinoides o bien extractos de origen controlado que contengan cantidades conocidas de THC y CBD (en este último caso hay que puntualizar que los extractos que contienen THC no son legales ni en España ni en otros países de Europa) de manera que se puedan pautar las dosis más adecuadas de esos compuestos que debe recibir el paciente.

Por Guillermo Velasco

Profesor titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I, Universidad Complutense de Madrid y miembro de la Junta directiva del Observatorio Español de Cannabis Medicinal.