Autismo

Autismo – Cannabinoides y trastorno de espectro autista (TEA)

Podríamos definir el autismo como un trastorno del neurodesarrollo, que genera una alteración en la interacción social y con el entorno, además de problemas de comunicación tanto verbal como no verbal, y un comportamiento de ámbito muy restringido en ocasiones y habitualmente repetitivo.

Los padres suelen evidenciar estos rasgos en los 2 primeros años de vida, aunque siempre depende del grado de afectación, que puede ser leve en algunos casos, o muy severo en otros.

Esta variabilidad en el grado de afectación y otras características que comentaremos, ha hecho que se establezca el concepto de TEA, que engloba a 3 tipos de trastornos con características diferenciables, aunque en ocasiones es muy difícil el diagnóstico, casi siempre complicado por el grado de afectación o su relación con otras patologías como la epilepsia refractaria.

El TEA, pues, engloba al autismo propiamente dicho, al síndrome de Asperger, y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (TGD-NE).

En el caso del autismo propiamente dicho, encontramos retrasos en el desarrollo cognitivo, y en el síndrome de Asperger no, incluso hay bastantes casos descritos en los que el paciente presenta un rendimiento cognitivo por encima de la media, y algunos casos de personas superdotadas para algunas habilidades mentales.

Las causas de este trastorno, no se conocen exactamente, hay diferentes teorías, aunque sí podemos decir que hay una predisposición genética comprobada. Se ha relacionado con el llamado síndrome del cromosoma X frágil, pero no sabemos si otras alteraciones cromosómicas podrían ser también causa de esta patología o contribuir a ella.

Otras causas descritas serían la vacuna triple vírica, la ingesta de paracetamol, factores alimentarios y ambientales, enfermedad celiaca.

Podrían también estar implicados neurotransmisores como la dopamina, serotonina, triptófano y oxitocina.

Sabemos que el Sistema Endocannabinoide (SEC) está implicado en la regulación de estos procesos alterados en estos trastornos, y por lo tanto podemos pensar que los fitocannabinoides (cannabinoides extraídos de la planta) podrían ayudarnos a mejorar los síntomas que presentan estos pacientes.

Para hacernos idea de lo que representa el día a día de un niño autista y de las personas de su entorno, vamos a describir las características conductuales y empáticas de estos peques.

Rehúyen el contacto físico, el contacto visual es breve o no se mantiene nunca, no responden a las expresiones faciales de sus padres, no señalan objetos o eventos para requerir atención, tampoco miran objetos que señalan los padres, no expresan facialmente sentimientos de manera adecuada, no demuestran ningún tipo de preocupación por los demás, normalmente no hacen amigos, o no tienen interés en hacerlos.

Normalmente no dicen palabras sueltas a los 16 meses, no señalan cosas u objetos que puedan necesitar, ni comparten con los demás, suelen repetir lo que dicen los demás, sin comprender su significado, ni entender el sentido, no suelen responder a su nombre, pero en ocasiones responden a otros sonidos, parece que no quieren comunicarse.

En muchos casos encontramos movimientos repetitivos, que se realizan con la cabeza, can los brazos, con las manos, chuparse el dedo.

También hay que hacer referencia a la frustración que padecen, ya que no pueden transmitir emociones y expresarlas, en muchos casos no hay lenguaje verbal, pero quieren comunicar probablemente…. imaginaros vivir así.

Muchos de estos niños o adolescentes, cuando hay una afectación severa, presentan conductas poco estables y agresivas, con autolesiones en muchos casos que generan un problema importante para contener a los pacientes, en muchos casos recurriendo a los neurolépticos o benzodiacepinas para solucionar el problema conductual.

Perspectivas de uso de fitocannabinoides

Como comentábamos antes, el SEC está implicado en el control de estos procesos, durante el periodo fetal ya regula procesos esenciales respecto a la diferenciación neuronal y posicionamiento de las sinapsis.

Hay estudios que determinan que receptores CB1 del SEC, los más frecuentes en el Sistema Nervioso Central, presentan alteraciones funcionales en las regiones cerebrales implicadas en el autismo, como son Hipocampo y Ganglios basales.

Si esta es una de las causas o un factor determinante en el TEA, podríamos pensar que el cannabinoide adecuado sería el THC, ya que hay también estudios que implican al receptor CB2 del SEC en el TEA.

Es el THC el cannabinoide que actúa a través de estos 2 receptores, CB1 y CB2.

Pero el Cannabidiol o CBD, se muestra como un cannabinoide muy interesante para intervenir en el TEA. Sus mecanismos de acción son diferentes a los del THC, aunque comparten su acción sobre los receptores GPR55, y también sobre receptores de potencial transitorio vaniloides (TRPV). Todos estos receptores los encontramos también en el SNC.

El efecto que nos aporta el CBD es muy curioso, ya que muchos de estos niños, como decíamos antes, tienen conductas agresivas y se autolesionan en muchos casos, por lo que el efecto podríamos decir «normalizador de la conducta» es muy interesante, ya que no hay signos de sedación, el estado de alerta es correcto y se mantiene sin problemas, pero se estabiliza la conducta en muchos casos, y tengo que insistir en que siempre hay que valorar el grado de afectación del paciente.

Hay pacientes que adquieren habilidades que habían perdido o nunca habían conseguido, vestirse solos, interactuar con la Tablet, atención a la música, atención al entorno cuando pasean, rehúyen menos el contacto físico o incluso se producen abrazos por primera vez a lo mejor en años, mejora la expresión facial, se mantiene el contacto visual.

Muchos de estos niños parecen infelices y tener dolor o estar sufriendo continuamente, y al iniciar el tratamiento parece cambiar esta cirscunstancia o por lo menos mejorar, algunos sonríen y ¡otros se ríen!

Estos pequeños cambios, para muchos insignificantes, representan para los padres un gran paso y algunas expectativas razonables, que no existían antes.

Todavía carecemos de ensayos clínicos que nos puedan aportar definitivamente datos necesarios sobre su efectividad en el TEA. Tampoco tenemos estudios sobre el uso prolongado de CBD, sobre su uso a medio y largo plazo, y las posibles consecuencias no deseables. Pero por el momento el CBD se muestra seguro y muy poco toxico, de hecho, no conocemos la dosis máxima todavía.

Sabemos, pues, que ambos cannabinoides pueden ser efectivos en casos de TEA, y creo que tenemos que establecer qué tratamientos son los más efectivos, en relación a la ratio o proporción THC/CBD que debemos usar.

El paciente no debe presentar ningún tipo de efecto psicoactivo por parte del THC, y debemos usar CBD inicialmente y valorar posteriormente la necesidad de añadir THC en diferentes proporciones, hasta conseguir mejoría en diferentes áreas, siempre en función de la evolución y evidentemente valorando la efectividad y controlando la posible aparición de efectos secundarios.

Hay que valorar cada caso ya que ninguno es igual a otro. También insistir en la importancia de realizar ensayos clínicos para poder trabajar con datos científicamente contrastados. Tenemos muchísima información sobre cannabinoides, pero básicamente a través de datos preclínicos, que provienen básicamente de la experimentación animal.

Por Mariano Garcia de Palau

Nacido en Barcelona el 17 de febrero de 1956. Se licencia en Medicina y Cirugía en la Universidad de Barcelona en el año 1979. Durante 38 años trabaja como médico de urgencias en el ámbito de la medicina laboral. Su interés por el cannabis surge de manera casual, y desde hace unos 15 años se dedica a estudiar el uso terapéutico del cannabis. Actualmente trabaja en Kalapa Clinic, donde asesora en tratamientos con cannabinoides, realiza trabajo clínico con pacientes y colabora con diferentes entidades y asociaciones como Catfac. Es vocal del Observatorio Español Cannabis Medicinal. Miembro regular de IACM.

El abordaje clínico en Medicina Cannábica

La progresiva difusión de información sobre los beneficios potenciales de los cannabinoides en algunas enfermedades, ha determinado que progresivamente la población se vuelque en la búsqueda de estos tratamientos. A veces consulta a su médico tratante sobre esta posibilidad. Otras, temerosos de la respuesta y reacciones de mis colegas, se inician en el uso de productos derivados del cannabis bajo la orientación de quien se los provee o de sitios web, no todos portadores de información rigurosa.

Pretendo entonces compartir con aquellos colegas que decidan acompañar a sus pacientes en este camino, la forma en que conduzco la entrevista en mi práctica. Independientemente de si han decidido dedicarse o no a esta especialidad o a conducir este tipo de tratamientos, médicos de cabecera y especialistas son importantes para los pacientes. Contar con su apoyo y acompañamiento en esta decisión tiene un impacto práctico y psicológico.

También aspiro a que con esta información, los pacientes que desean consultar se preparen para ese encuentro con el médico. Para los colegas que no están familiarizados con estos tratamientos o tienen sus dudas al respecto de la seguridad y eficacia, percibir en los pacientes una actitud responsable, puede hacer la diferencia en su respuesta.

No se discutirán las bases científicas de estos tratamientos, las que están exhaustivamente documentadas en trabajos científicos. Al final podrán encontrar recomendaciones bibliográficas. Simplemente comentaré mi práctica y aspectos en los que hay consenso entre colegas que encaran esta práctica con seriedad. El esquema de esta entrevista es similar a la de la medicina convencional, pues Medicina Cannábica también es Medicina, con la diferencia de que se agregan algunos aspectos subjetivos y de la educación del paciente, que al presente han sido dejados de lado en la práctica clínica, y otros que se derivan del estado del arte actual en Medicina Cannábica. En cada ítem encontrarán comentarios para los colegas y los pacientes.

1. Motivo de consulta (paciente nuevo): Diagnóstico y tratamientos

1.a. Médicos: Comenzamos conociendo la enfermedad por la que se consulta. Es importante conocer los tratamientos pasados y la medicación que el paciente recibe al presente para evaluar potenciales interacciones con los cannabinoides, así como los resultados que ha tenido.

1.b. Pacientes: Se recomienda concurrir a la consulta munido de toda la información relevante sobre su enfermedad y la medicación que recibe. Puede facilitar la entrevista llevar un resumen de historia clínica que su médico puede preparar y una lista de los medicamentos que recibe y sus dosis.

2. ¿Por qué Cannabis? ¿Qué lo hizo pensar en esta posibilidad?

2.a. Médicos: Es importante conocer la motivación del paciente para encarar este tipo de tratamientos. Se debe tener en cuenta que frecuentemente, los pacientes han hecho sus averiguaciones y que saben de otros casos con su misma patología o de otras con buenos resultados. Otros consultan sin información alguna, y otros por sentirse desolados frente a sus dolencias poco conocidas para las que no hay respuestas eficaces, y que tampoco la investigación en cannabinoides las tiene, y así se les debe hacer saber. En estos casos, a veces su objetivo puede ser tan sólo intentar aliviar algunos síntomas y mejorar su calidad de vida. Un objetivo absolutamente válido pues de eso se trata.

2.b. Pacientes: Independientemente de cuánto sepan sobre estos tratamientos, se sugiere ser claros en su motivación y que evidencien una actitud de responsabilidad tomando esta alternativa con seriedad.

Igualmente, si están decididos a intentarlo, sería deseable que compartieran con su médico tratante esta decisión y le hicieran saber que esperan ser acompañados por él en su búsqueda. En caso que el médico de cabecera o especialista manifieste su desconocimiento en el tema, puede ofrecérsele tenerlo al corriente y ponerlo en contacto con el profesional que conducirá el tratamiento con cannabinoides. También puede contribuir ofrecerle fuentes de información de reconocida validez científica como la bibliografía que se detalla al final de este artículo.

Cuando reciben una respuesta de rechazo no relacionada con la no pertinencia de la indicación de estos tratamientos en la dolencia que padecen, sino por cuestiones de creencias y valores morales, deben hacerles saber que buscarán otro colega que los acompañe. Los pacientes tienen derecho a una segunda opinión.

3. ¿Experiencia previa y presente con Cannabis? (uso adulto y/o medicinal)

3.a. Médicos: Se debe tratar de conocer si el paciente ya ha probado Cannabis, ya para uso adulto o medicinal, y si actualmente los está consumiendo, así como los productos que utiliza, su composición, procedencia, resultados y efectos adversos. Frecuentemente los pacientes ya lo han intentado bajo las directivas de quienes les proveen el producto, o con las recomendaciones encontradas en internet, pero no se sienten seguros sin la conducción médica del tratamiento. En algunas jurisdicciones existen organizaciones de pacientes que han acumulado experiencia y formación, y ofrecen información y apoyo. No obstante, en general prefieren poder contar con un acompañamiento médico.

En cuanto a los efectos adversos (cuadro 1), dependiendo de su cualidad e intensidad, éstos no necesariamente contraindican su uso. Pueden deberse a los productos que están utilizando, a una mala dosificación o a no haber tenido en cuenta las interacciones con los otros medicamentos.

3.b. Pacientes: La transparencia y honestidad con el médico son aspectos fundamentales para estructurar una necesaria relación de confianza y para que el profesional pueda contar con toda la información necesaria. Si ya están usando estos productos, o los han usado en el pasado con fines no médicos, es importante que refiera su experiencia: efectos buscados y no deseados, episodios de “malos viajes” (uso adulto) o efectos adversos.

4. Educación del paciente y relaciones próximas:

4.a. Médicos: En función del contexto legal con respecto al Cannabis y los cannabinoides, a pesar de su intención de probar estos tratamientos, los pacientes y sus familiares pueden tener prejuicios y temores, así como dar por válida información que, tanto en sentido negativo como positivo, puede tratarse de mitos. Como en todo tratamiento, la desconfianza y los temores (set) pueden determinar efectos adversos. Un contexto seguro y una buena preparación (setting), también influyen en los resultados. Comprender la razón de las indicaciones médicas aumenta la adhesión de los pacientes y promueve una actitud responsable.

Las expectativas desmesuradas e ilusiones de cura que traen los pacientes deben ser trabajadas. No somos chamanes, somos médicos, que en general curamos muy pocas enfermedades. Hasta que la evidencia científica demuestre otra cosa, no debemos hablar de curar sino de mejorar, aliviar y paliar. Deberá señalarse que en caso de una respuesta favorable, los mejores resultados serán en términos de calidad de vida y en la mejoría de algunos síntomas pero que no sabemos si podremos incidir en el curso evolutivo de la enfermedad. Debe alertarse a los pacientes que no todos los casos tienen una respuesta positiva.

Con una adecuada educación sobre el sistema endocannabinoide (eCS por sus siglas en inglés) podemos mejorar muchas de las cuestiones antes señaladas. Conocer el eCS es una responsabilidad médica, más allá de lo que pensemos del Cannabis y los cannabinoides. Es un sistema fisiológico de vital importancia en el organismo que lleva más de 20 años de descubierto. Por lo tanto, si no se lo conoce, es tiempo de hacerlo y preparase para recibir este tipo de consultas. No es posible que se siga escuchando de parte de algunos médicos: “yo no creo en esto”. No es una religión o un dios para creer o no. Se trata de evidencia científica.
Los pacientes comprenden fácilmente que, así como cuando falla el sistema endocrino, hacemos tratamientos de sustitución hormonal como por ejemplo con la hormona tiroidea o insulina, de igual modo podemos aportar cannabinoides producidos por la planta cuando nuestro eCS es deficitario o está desregulado.

Dado que esta parte de la entrevista puede tomar bastante tiempo, a veces pueden requerirse dos encuentros. A efectos de optimizar el tiempo, algunos centros de salud y profesionales de este área, preparan materiales informativos que se entregan a los pacientes para ser leídos antes de concurrir a la consulta.

4.b. Pacientes: Deben reflejar con honestidad qué es lo que esperan, distinguiéndolo de lo que desearían que resultara. Circulan muchos relatos de casos anecdóticos de curas, ninguna de las cuales ha sido validada científicamente. Esto no quiere decir que no sea posible, sino que no podemos asegurar que la aparente cura se haya debido a la acción de los cannabinoides.
Se recomienda concurrir a la entrevista preparado para tomar notas. La información que recibirán no será fácil de asimilar en el tiempo de una entrevista. Así, podrán volver a los registros que hayan hecho para aclarar sus dudas y tomar decisiones.
No hay que tener vergüenza de preguntar todo lo que se necesite hasta estar claros, y aunque parezcan cuestiones banales.

5. Antecedentes familiares y personales de enfermedades generales y de salud mental

5.a. Médicos: Son datos de particular importancia para la decisión del tipo de cannabinoides y las dosis que se recomendarán, y de este modo se podrán evitar algunos efectos adversos pasibles de presentarse en algunos pacientes con trastornos psicóticos o depresivos. En cuanto a los antecedentes personales de otras enfermedades distintas de aquella por la que se consulta, también porque pueden beneficiarse de estos tratamientos, lo que deberá ser evaluado en la evolución. No es infrecuente que los pacientes relaten que, además de los beneficios constatados en la enfermedad por la que consultaron, noten mejorías en otras dolencias.
Los antecedentes personales de patologías de salud mental, no son una contraindicación absoluta de uso de cannabinoides, sino de qué tipo de cannabinoides podríamos indicar.

5.b. Pacientes: Cuando se preparen para concurrir a la entrevista médica, es importante detenerse a recordar las enfermedades, sobre todo de salud mental que puedan haber tenido en el pasado o que hayan padecido familiares de consanguinidad directa. Negar estos antecedentes por miedo que no les prescriban o recomienden el tratamiento con cannabinoides, no ayuda. Puede complicar la evolución y tener que suspender el tratamiento en el futuro.

6. Dosis, vías y compuestos

6.a. Médicos: Los objetivos más realistas y posibles de estos tratamientos son mejorar la calidad de vida y alguno síntomas de la enfermedad motivo de consulta. Partiendo de esta premisa, hablar de compuestos es difícil en jurisdicciones donde estos productos no han sido legalizados y regulados. Si bien hoy sabemos que hay otros componentes además del THC (psicoactivo) y CBD (no psicoactivo) que podrían tener usos médicos, básicamente todos los tratamientos se llevan a cabo con THC y/o CBD.

De otra parte, con los productos derivados de la planta también tenemos que considerar los terpenoides que pueden contribuir con sus efectos. Se puede consultar bibliografía para conocerlos mejor. Sin embargo, en la situación actual en la mayoría de los países, es difícil poder hablar de productos naturales de calidad farmacéutica de los que podamos conocer la composición y concentración de cannabinoides por la falta de control de calidad. Los aceites que consiguen los pacientes por distintas vías o que a veces ellos mismos preparan, son toda una incertidumbre. Por supuesto que no es lo ideal. Aspiramos a que haya productos con distintas formulaciones adecuadas a las diferentes enfermedades y condiciones clínicas de modo que podamos considerar el perfil de cannabinoides y terpenoides, las dosis y las vías de administración más adecuadas, e igualmente, si tienen contaminantes como pesticidas, metales pesados, solventes y aflatoxinas. En este sentido, Fundación CANNA ofrece la posibilidad de ayudar a pacientes y médicos con su analítica determinando la composición y contaminantes.

En casi todo el mundo, los médicos tenemos una herramienta con la que podríamos ayudar a los pacientes: el Uso Compasivo, es decir facilitar que los pacientes puedan ingresar al país productos no registrados en la farmacopea oficial del país en cuestión, cuando los resultados de los tratamientos convencionales no son satisfactorios.

En cuanto a las dosis, escapa al alcance de este texto poder hablar de dosis precisas para cada enfermedad, lo que se suma a la escasez de ensayos clínicos y al desconocimiento de las composiciones como para poder hacer una dosificación precisa. El relato de los pacientes adquiere entonces un lugar relevante, pues serán ellos los que informando sobre efectos positivos y adversos, irán orientando nuestra conducta. Se recomienda siempre comenzar con dosis subterapéuticas e ir aumentando lentamente con incrementos pequeños. Se trata de ir encontrando el mayor beneficio evitando al mismo tiempo los efectos adversos. Debe informarse al paciente que así debe ser conducido y que debe ser paciente. Un aumento no mesurado puede determinar que luego haya que realizar una interrupción del tratamiento, realizar un “lavado” de cannabinoides para volver a comenzar.

Sería deseable poder contar con distintas vías de administración que se adecúen a las necesidades clínicas: vías de acción rápida, que logran picos plasmáticos rápidos pero de acción corta, vías de acción más prolongada, productos de acción local, etc..

6.b. Pacientes: Podríamos repetir lo mismo que para los médicos, haciendo hincapié en que deben ser pacientes si quieren evitar efectos no deseados. Deben comprender que no es una cura milagrosa que ocurrirá rápida y mágicamente y que no siempre funciona en todos las personas y en todos los momentos. Se sugiere tener mucha cautela sobre lo que se consumirá y en lo posible hacer testar (estudios de composición y concentración) lo que se ha adquirido. Invitamos a visitar el website de Fundación CANNA para informarse sobre este servicio (http://www.fundacion-canna.es/tipos-de-analisis)

7. Seguimiento

7.a Médicos: Por todo lo dicho, sumado a la posibilidad frecuente de que los efectos buscados varíen a lo largo del tratamiento, requiriéndose entonces ir readecuando las dosis a cada momento, a veces en más, a veces en menos, el seguimiento adquiere un valor trascendente. Estas oscilaciones en la eficacia no son difíciles de comprender si se entiende que estamos incidiendo en un sistema de regulación que está desequilibrado. Igualmente, es necesario ir evaluando la presentación de algunos efectos producidos por la interacción farmacológica con los demás medicamentos que toma el paciente, lo que generalmente se resuelve disminuyendo las dosis de cannabinoides o de los otros medicamentos. Médico y paciente forman un equipo que debe trabajar complementariamente, y el médico debe aprender a escuchar al paciente que periódicamente orientará nuestras recomendaciones con su relato.

7.b. Pacientes: Es frecuente que se aluda a la sabia naturaleza como el contexto de seguridad para el uso médico de la planta. Sin embargo, es importante entender que la mayoría de las enfermedades que es posible tratar con cannabinoides, son enfermedades por lo general serias y que además los pacientes suelen estar recibiendo otra medicación que es necesario ajustar según la evolución. Debe entenderse que el seguimiento es importante y que no deben trivializarse estos tratamientos ni para bien ni para mal.

Otra recomendación para los pacientes es que no tengan prisa en abandonar la medicación convencional. Es frecuente que tiendan a abandonar esa medicación y no es raro que su interrupción intempestiva tenga un impacto negativo.

8. En qué enfermedades?

A modo de resumen se presenta un esquema de los usos potenciales de los cannabinoides y el Cannabis, pero se debe tener presente que no todos cuentan con la misma calidad de evidencia. Recordemos que hay muy pocos ensayos clínicos que permitan contar con información de seguridad y eficacia de estos tratamientos, lo que hace aún más importante la mesura, comenzando con bajas dosis e incrementos lentos hasta encontrar el máximo beneficio con la menor incidencia en efectos adversos, y el seguimiento clínico. Vale la pena repetir que el primer objetivo es mejorar la calidad de vida y en segundo lugar mejorar los síntomas. Bajo ningún concepto estimularemos en quienes nos consultan la pretensión curativa, pues no se cuenta con evidencia clínica que así lo permita asegurar.

Recordemos los efectos más importantes de los cannabinoides sabiendo que no todos ellos tienen las mismas propiedades y acciones, que no todos tienen todos los efectos que se describen a continuación, como tampoco los mismos efectos adversos. Los cannabinoides pueden ser considerados verdaderas drogas/medicinas multi-propósito, es decir que un compuesto puede tener varias indicaciones y usos para un mismo paciente.

Estos efectos son: anti-inflamatorio, analgésico, neuroprotector, anticonvulsivante, relajante muscular, estimulante de la formación y crecimiento óseo, anti-tumoral, antiemético, anti-náusea, antiespasmódico intestinal, estimulante o inhibidor del apetito, ansiolítico, antipsicótico, facilitador del sueño, inmunomodulador, antioxidante, preventivo de la recaída y del síndrome de abstinencia en dependencias químicas.

En función de esto, los usos potenciales son:

  1. Enfermedades Neurológicas:
    • Epilepsia
    • Enfermedades neurodegenerativas: Alzheimer, Parkinson, Esclerosis Múltiple, Corea de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica
    • Síndrome de Tourette
    • Autismo
  2. Enfermedades Digestivas y del Estado Nutricional
    • Enfermedad de Crohn y otras enfermedades inflamatorias del Intestino
    • Náuseas y Vómitos (vinculados a distintas condiciones clínicas)
    • Anorexia – Caquexia
  3. Enfermedades de la piel
    • Dermatitis
    • Prurito
    • Acné vulgaris
  4. Trastornos de Salud Mental y Adicción
    • Síndrome de Estrés Postraumático
    • Ansiedad
    • Insomnio
    • Adicciones a químicos
  5. Dolor:
    • Crónico
    • Neuropático
    • Metastásico
    • Migraña
    • Fibromialgia
  6. Enfermedades Autoinmunes:
    • Psoriasis
    • Lupus Eritematoso Sistémico
    • Esclerodermia
    • Artritis Reumatoide
    • Diabetes tipo I
    • Glaucoma de ángulo abierto
  7. Enfermedades Óseas:
    • Osteoporosis
  8. Cáncer y Cuidados paliativos:
    • Efectos secundarios de la quimioterapia, sobre todo náuseas, vómitos, malestar general y dolores
    • Coadyuvante de la quimioterapia
    • VIH-SIDA
    • Hepatitis C
    • Acompañamiento de estadios terminales de múltiples causas

CUADRO 1 – EFECTOS ADVERSOS

  • En general de entidad leve a moderada y revierten sin tratamiento específico
  • No hay casos letales con cannabis (no es lo mismo con cannabinoides sintéticos vendidos en el mercado clandestino)
  • En caso de ocurrir son fácilmente reversibles reduciendo las dosis de los cannabinoides o de la medicación asociada según el caso
  • Se debe tener en cuenta la posibilidad de efecto bimodal: a ciertas dosis producen un efecto y a otras el opuesto (curva dosis-respuesta)

Estos son:

  • Cansancio
  • Somnolencia
  • Mareos
  • Náuseas
  • Taquicardia, hipertensión o hipotensión (cautela en pacientes con antecedentes cardiovasculares)
  • Hipotensión ortostática
  • Boca seca y reducción del lagrimeo
  • Relajación muscular (puede ser un efecto terapéutico buscado en casos de espasticidad)
  • Trastornos en la coordinación motora
  • Trastornos en la memoria y concentración
  • Aumento del apetito (puede ser un efecto buscado en algunos casos clínicos como en la anorexia de distintas causas)
  • Hipoglicemia

Bibliografía científica recomendada

  • Grotenhermen F, Russo E (Eds). Cannabis and Cannabinoids: Pharmacology, Toxicology, and Therapeutic Potential. New York, New York: Routledge Publishing (Imprint of Taylor & Francis Group), 2002.
  • Mechoulam R (Ed). Cannabinoids as Therapeutics. Basel, Switzerland: Birkhäuser Publishers (Imprint of Springer Science+Business Media), 2005.
  • Onaivi ES, Sugiura T, Di Marzo V (Eds). Endocannabinoids: The Brain and Body’s Marijuana and Beyond. Boca Raton, Florida: CRC Press (Imprint of Taylor & Francis Group, Publishers), 2006.
  • The Handbook of Cannabis Therapeutics: From Bench to Bedside (Haworth Series in Integrative Healing). E. Russo and F. Grotenhermen Eds. Julio, 2006.
  • El Sohly MA (Ed). Marijuana and the Cannabinoids. Totowa, New Jersey: Humana Press, 2007.
  • Integrative Oncology – Donald I. Abrams and Andrew T. Weil, Eds. – Oxford University Press, Marzo, 2009
  • The Medicalization of Cannabis. The transcript of a Witness Seminar held by the Wellcome Trust Centre for the History of Medicine at UCL, Crowther S M, Reynolds L A, Tansey E M. London, 2010
  • Di Marzo V. Cannabinoids. Hoboken, New Jersey: Wiley-Blackwell, 2014.
  • Handbook of Cannabis, Ed. Roger Pertwee, Ed. – Oxford University Press, Octubre, 2014
  • Di Marzo V, Wang J (Eds). The Endocannabinoidome: The World of Endocannabinoids and Related Mediators. Cambridge, Massachusetts: Academic Press (Imprint of Elsevier), 2014.
  • Fattore L (Ed). Cannabinoids in Neurologic and Mental Disease. Cambridge, Massachusetts: Academic Press (Imprint of Elsevier), 2015.

    El abordaje clínico en Medicina Cannábica.

    Por Raquel Peyraube

    Dra. Raquel Peyraube es Doctora en Medicina y especialista en Uso Problemático de Drogas, con formación en Psiquiatría, Toxicología, Psicoterapia Psicoanalítica, en temas de Infancia, Adolescencia y Exclusión social y cuenta con 28 años de experiencia. A lo largo de su desempeño ha hecho contribuciones en capacitación, prevención, tratamiento y reducción de daños, incluyendo desarrollos teóricos y metodológicos innovadores con énfasis en cuestiones éticas. ExDirectora Clínica de ICEERS, en la actualidad es asesora ad hoc de la Secretaría Nacional de Drogas de Uruguay en la reforma de la política pública de drogas y del Instituto de Regulación y Control del Cannabis. Es investigadora clínica y miembro de equipos de investigación para el monitoreo de la ley en Uruguay. Integra varios comités científicos internacionales y es miembro activo de la IACM (International Association for Cannabinoid Medicines). Actualmente, dedicada al desarrollo de ensayos clínicos, a la educación médica en cannabis medicinal, la difusión de información y consultorías para la Reforma de las Políticas de Drogas en distintos países.

Ley de cannabis medicinal en Argentina

En Argentina a un año de la aprobacion de la ley de cannabis medicinal hay pocos avances en su implementación

A poco más de un año de la aprobación de la ley nacional que habilita el uso medicinal del cannabis y a seis meses de su reglamentación parcial, pacientes y familiares de quienes ya venían empleándolo aseguran que «no hay avances» y que son fallos judiciales los que les permiten, por ejemplo, cultivar para proveerse. Por otro lado, el Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA), organismo habilitado por la ley para el cultivo, confirmó que hasta el momento no iniciaron la producción de cannabis.

Los familiares reclaman que se autorice el autocultivo, que la reglamentación se complete, y que se amplíe el uso del cannabis más allá de la epilepsia refractaria. Hoy solo pueden inscribirse en el Registro Nacional de Pacientes en Tratamiento con Cannabis que gestiona la Anmat quienes padecen epilepsia refractaria. El reclamo de pacientes y familiares es que hay quienes viene tratándose de males tales como esclerosis múltiple, artritis, VIH, fibromialgia y Alzheimer.

Pero estar en el registro es la única vía para recibir el aceite de manera gratuita que, por ahora, es importado. La ley establece que el Estado nacional impulsará a través de los laboratorios de Producción Pública de Medicamentos la producción pública de cannabis en todas sus variedades y su eventual industrialización en cantidades suficientes para su uso exclusivamente medicinal, terapéutico y de investigación. En esa línea, autoriza al Conicet y al INTA a cultivar.

LA NACION quiso hablar con las autoridades del Ministerio de Salud, responsable de la reglamentación y aplicación de la ley, pero la respuesta fue que «más adelante» fijarían su posición. Desde el INTA argumentaron que, hasta el momento, no hay pedido del área Salud para empezar a cultivar cannabis y tampoco existe el financiamiento que sería necesario para encarar la tarea. Desde laboratorios universitarios interesados en la producción del aceite señalaron que, por ahora, no hay avances. Esta semana en el Boletín Oficial se publicó que será el Ministerio de Seguridad el encargado de habilitar los predios donde se cultive.

Fuentes no gubernamentales que siguen de cerca la reglamentación de la ley, indicaron que hay entre 45 y 50 personas inscriptas en el registro de importación de cannabis que gestiona Anmat. Por su parte, fuentes del ministerio de Salud informaron que hasta el momento hay 80 pacientes inscriptos. Distintos testimonios coinciden en que el trámite de inscripción es engorroso y en que la gente del interior debe viajar para anotarse y después para retirar el producto. La baja cantidad de inscriptos también se debe a que la epilepsia refractoria representa una mínima parte de las alrededor de los 15 tipos de enfermedades que se podrían tratar con cannabis.

La diputada nacional por Cambiemos, Brenda Austin, quien fue una de las impulsoras del debate de la ley, afirmó que promoverá una reunión con sus pares y los integrantes del Ejecutivo que reglamentaron la norma: «Sabemos que hay problemas y hay que buscar un equilibrio; hay una cláusula que habilitaba la posibilidad del autocultivo bajo ciertas restricciones. Entendemos que es necesario revisar la dinámica de aplicación y focalizarse en los inconvenientes a resolver».

Reclamos judiciales

Mauricio, papá de Isabela, de 4 años, quien sufre de mitocondriopatía con hipotonía generalizada, se presentará en la Justicia Federal de Córdoba para solicitar que se le permita el autocultivo para garantizar la provisión de aceite a su hija: «Es una necesidad suprema y no nos queda otro camino. Con otra mamá decidimos apelar a la vía judicial».

En Salta la Justicia, mediante una cautelar, autorizó el autocultivo a la madre de un niño de seis años con neurofibromatosis (trastorno genético que provoca tumores en el sistema nervioso, con las consecuentes convulsiones y dolores). Así puede continuar con el cultivo de 52 plantas de cannabis en su domicilio para producir el aceite que requiere su hijo.

«Todos merecemos ser legales. Todos tenemos derecho al autocultivo. Nadie puede privarnos de tener mejores días, de una mejor salud, de una mejor calidad de vida», escribió la mujer, quien prefiere preservar su identidad por sentirse «desbordada» por su situación familiar.

Horacio Lagos Domínguez, integrante de la Asociación Autoregulada de Soberanía Medicinal (Asome) explica que son muchos las pacientes que están en tratamiento, pero que no pueden importar el aceite porque sus enfermedades no están incluidas en la ley. «No pueden integrar el registro y no les queda otro camino que autocultivar o acudir a los cultivadores solidarios. Es necesario que el Estado atienda estos casos y deje de malgastar recursos en perseguir a quienes tienen plantas para hacer el aceite para sus hijos».

Valeria Salech, de Mamá Cultiva
Valeria Salech, de Mamá Cultiva Fuente: LA NACION – Crédito: Emiliano Lasalvia

Valeria Salech fundadora e integrante de Mamá Cultiva -integra el Consejo Consultivo Honorario del programa del Ministerio de Salud- sostiene que la discusión por la ley promovió la difusión de la información sobre las propiedades del cannabis en lo medicinal. Asegura que hay muy buenas intenciones de los científicos del INTA y del Conicet en trabajar; si bien todo es a futuro. «El presente es complicado porque hay quienes padecen, tienen familiares enfermos, tienen necesidades urgentes», dice.

Los talleres mensuales que da la ONG para autocultivo tiene una base de 400 participantes: «No podemos negar la necesidad que existe».

En Catamarca un juez ordenó restituir a la cultivadora Brenda Chignoli, coordinadora del Movimiento Manuel Belgrano, los plantines de marihuana y el aceite confiscado por la policía. La medida alcanza a también a Nancy Ávila, madre de una niña que recibe tratamiento. La decisión se tomó después de que las mujeres declararon que el aceite se entrega a pacientes y respaldaron los dichos con documentación de las enfermedades y tratamientos que siguen.

Valeria Salech, de Mamá Cultiva
Valeria Salech, de Mamá Cultiva Fuente: LA NACION – Crédito: Emiliano Lasalvia

«Se nota a las claras que no se ha vulnerado el bien jurídico tutelado por la ley (.) sino que está por demás acreditado que plantines y aceites son utilizados medicinalmente mejorando la salud o como paliativos al dolor por gran cantidad de personas; siendo los mismos entregados gratuitamente, sólo recibiendo algún tipo de colaboración en la medida de lo posible para los gastos que acarrea su producción», señala el fallo, de noviembre último.

Subraya que en Catamarca el INTA «no se hizo cargo del cultivo» como plantea la ley y que es un «trámite burocrático y engorroso» solicitar el suministro de aceite al Estado «el cual, además, no siempre viene con las concentraciones necesarias para cada paciente».

Reglamentación

Para Chignoli la reglamentación de la ley es «mezquina» y «no se condice con lo debatido, pero que la realidad se impone: los jueces avanzan más que la norma. «El Estado debe entender que los cultivadores bajamos costos y que los productos argentinos son muy buenos y hace años vienen atendiendo enfermedades», dice.

El padre de Stefanía sufre de Parkinson y, desde hace tiempo, además de los medicamentos convencionales, se trata con cannabis que compra a cultivadores porque esta enfermedad no puede incorporarse al registro de Anmat. «Con la ley no cambió nada; incluso hacer el aceite de forma casera sin apoyo científico y sin revisión de los parámetros es hipócrita. Estamos en la nada misma, pero la verdad es que por cómo salió la norma tampoco teníamos grandes expectativas», explica la cordobesa.

La mayoría de las provincias todavía no adhirieron a la ley nacional. Entre las que permiten el uso medicinal del cannabis se cuentan Buenos Aires, Mendoza, Santa Fe, Jujuy, Salta, Entre Ríos y Catamarca.

«Estamos como antes o peor porque ahora hay una ley, pero habilitaron una sola patología para integrar el registro y la burocracia es terrible. Piden hasta el CV del neurólogo -continúa Mauricio-. La ley se aprobó para poner paños fríos a los reclamos, pero los que necesitan el aceite no lo tienen. Seguimos echando mano, como antes, a los cultivadores sociales».

Por: Gabriela Origlia

Diabetes

La diabetes es un problema de salud que está en aumento a nivel mundial y afecta a casi el 10 % de todos los adultos. La diabetes se caracteriza por una ausencia de insulina (tipo 1, que suele diagnosticarse en niños o adultos jóvenes) o por la falta de sensibilidad a ella (tipo 2, de inicio posterior y asociada con el aumento del peso corporal o del perímetro de la cintura).

Esto significa que el cuerpo no puede transportar azúcares (glucosa) de la sangre para su almacenamiento, lo que produce el doble efecto de elevar las concentraciones de glucosa en la sangre e implica que el cuerpo no puede usar la glucosa como su combustible normal. Entre las complicaciones que se derivan de la elevación de la glucemia se cuentan los trastornos metabólicos, las enfermedades cardiovasculares, los problemas oculares y renales, y el dolor.

Disponemos de diversos tratamientos para la diabetes, entre los que se incluyen la sustitución de la insulina (todas las personas con diabetes de tipo 1 y algunas con diabetes de tipo 2), la receta de fármacos para controlar la glucemia y aumentar la secreción de insulina o su sensibilidad, y los cambios en el estilo de vida y la intervención quirúrgica. A pesar de estos tratamientos, la diabetes continúa siendo la principal causa de ceguera, insuficiencia renal, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular del mundo, y también una de las principales causas de muerte. Por consiguiente, es de crucial importancia que los pacientes dispongan de más opciones de tratamiento para asegurarnos de que se trata y controla bien su diabetes.

Fumar marihuana (hachís) y diabetes

Muchas personas con diabetes se automedican con marihuana o con productos basados en ella. Algunas personas lo encuentran de ayuda para el control de la glucemia, mientras que otras lo encuentran útil para el control del peso, el alivio del dolor, la depresión o el bienestar general. Esto ha suscitado considerable interés por saber cómo afectaría la marihuana a la diabetes, ya sea de forma positiva o negativa, aspecto que se ha investigado en diversos estudios epidemiológicos (el estudio y análisis de los patrones, las causas y los efectos de los estados de salud y enfermedad). Un estudio estadounidense en 4657 participantes indicó que el uso de marihuana en la actualidad se asocia con una menor glucemia y una mayor sensibilidad a la insulina (ambos factores que indican un buen control de la glucemia). Otro estudio no mostró ninguna asociación entre el uso de marihuana y la diabetes en 3034 participantes, pero un estudio longitudinal de 3151 pacientes sí detectó una elevación del riesgo de prediabetes (el estadio anterior a la diabetes en el que se observa una glucemia superior a la normal). Otro estudio longitudinal de 17 967 participantes en Suecia no halló ninguna asociación entre el uso de marihuana y la diabetes de tipo 2. De modo similar, un estudio de menor tamaño (30 participantes) halló que los fumadores de marihuana (hachís) no mostraban distintas concentraciones plasmáticas de glucosa ni de insulina. Teniendo en cuenta todos estos estudios, parecería que fumar marihuana resulta neutral o beneficioso en el caso de la diabetes. De hecho, un metanálisis (un estudio en el que se combinan los datos estadísticos de varios estudios) indicó un posible efecto protector por fumar tabaco en el caso de la diabetes.

Ensayos clínicos controlados con medicamentos cannabinoides en pacientes diabéticos

El mejor modo de demostrar que un fármaco funciona es ponerlo a prueba en ensayos clínicosaleatorizados en la población de pacientes que corresponda y, hasta la fecha, esto se ha investigado en los fármacos con cannabinoides en la diabetes en dos áreas: bloqueo de los receptores CB1 (Rimonabant/Accomplia) para la pérdida de peso y la diabetes, y reducción del dolor diabético (neuropatía) mediante ∆9-tetrahidrocannabinol (THC, en forma de Nabilone/Cesamet), el uso de THC fumado o Sativex (un fármaco combinado THC:CBD autorizado para la esclerosis múltiple).

El receptor CB1 es uno de los principales objetivos de las proteínas de la membrana celular del producto químico derivado de la planta ∆9-tetrahidrocannabinol (THC) y de los compuestos que elaboramos en nuestro organismo que se conocen como endocannabinoides. Estas sustancias se descubrieron solo a principios de los 1990 y, desde entonces, se ha sabido que el sistema endocannabinoide es un conjunto importante de mensajeros químicos, enzimas y receptores que controlan gran cantidad de funciones corporales. Una de estas es la estimulación del apetito (lo que también se conoce como «ataques de hambre» al fumar marihuana) y sabemos que se debe a la activación del receptor CB1. Es interesante el hecho de que las ratas que carecen del receptor CB1(mediante modulación genética) estén protegidas de la aparición de la obesidad y de la diabetes de tipo 2, lo cual demuestra la importancia de este receptor en la regulación del peso corporal y del metabolismo. Con esta información, Sanofi desarrolló un fármaco que bloquea el receptor CB1denominado Rimonabant, con la teoría de que tal bloqueo reduciría la ingesta de alimentos y el peso corporal. Rimonabant obtuvo su autorización inicial en 2006 y constituyó un fármaco eficaz para la pérdida de peso. También se halló que producía efectos positivos sobre los pacientes diabéticos. Varios amplios ensayos clínicos controlados mostraron que Rimonabant mejoraba la glucemia y el control de la diabetes, y se asociaba con mejoras en otros parámetros metabólicos, como las concentraciones de colesterol y el perímetro de la cintura. A pesar de estos efectos positivos del fármaco, Rimonabant se retiró del mercado en 2008 a causa de las preocupaciones sobre su seguridad, derivadas de sus efectos secundarios de depresión e ideas suicidas. Sin embargo, continúa investigándose el concepto de que el bloqueo de CB1 es beneficioso en la diabetes. Las empresas farmacéuticas y los científicos están analizando ahora los fármacos de restricción periférica (es decir, los bloqueadores de CB1 que no se introducen en el cerebro) en modelos murinos de diabetes, donde han mostrado efectos muy prometedores hasta la fecha, aunque se espera que no produzcan los mismos efectos secundarios.

El dolor es una complicación a largo plazo de la diabetes en la que aparecen daños nerviosos por todo el cuerpo de los pacientes, lo que se conoce como neuropatía diabética, que puede ser difícil de tratar con los analgésicos tradicionales. Dado que el dolor es una causa frecuente por la que los pacientes se automedican con marihuana, algunos investigadores han explorado si los cannabinoides podrían resultar útiles para esta indicación en la diabetes. El primer ensayo controlado aleatorizado de este tipo, publicado en 2010, halló que Sativex (una combinación de los dos principales productos químicos que se encuentran en las plantas de marihuana, THC y CBD) no producía ningún efecto significativo sobre el dolor en 30 pacientes a los que se asignó de modo aleatorio para recibir Sativex o placebo. Sin embargo, un estudio abierto de seguimiento (en el que el paciente sabe qué fármaco está tomando) realizado en 380 pacientes que usaron Sativex durante 38 semanas, mostró que la mayoría de los pacientes halló efectos beneficiosos sobre el dolor, el sueño y la impresión global del cambio (sensación general de sentirse mejor). El THC por sí solo, en forma del fármaco Nabilone (tratamiento durante 4 semanas) también se mostró eficaz en la reducción del dolor en 13 pacientes diabéticos en un estudio doble ciego controlado con placebo. Recientemente se obtuvo un resultado similar después de fumar THC en un ensayo cruzado aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, en 16 pacientes, en el que se demostró una reducción en las complicaciones de dolor con diabetes. En los estudios en animales, otros agonistas sintéticos de CB1 también reducen el dolor en modelos de diabetes. En conjunto, estos ensayos de pequeño tamaño en seres humanos indican que el dolor diabético puede tratarse con THC o con una combinación de THC:CBD, aunque sea necesario realizar ensayos multicéntricos de mayor tamaño para confirmarlo. Los datos en animales (que se comentan a continuación) indican que los cannabinoides que activan el receptor CB2 podrían también contribuir a reducir el dolor relacionado con la diabetes, aunque todavía no se ha puesto a prueba en los seres humanos.

Otro estudio, que se publicó en 2016, ha investigado los medicamentos con cannabinoides en la diabetes: investigó la tetrahidrocannabivarina (THCV) y el CBD por sí solos o en combinación. Este pequeño ensayo controlado aleatorizado con doble enmascaramiento mostró que la THCV por sí sola (5 mg dos veces al día) reduce la glucemia, pero el CBD (100 mg dos veces al día) no producía efecto alguno sobre diversos marcadores de la diabetes. El THCV es un compuesto interesante, porque también se ha demostrado en estudios en animales que mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la ingesta de alimentos y provoca pérdida de peso, lo cual indica que debería continuar realizándose más investigación sobre este compuesto en pacientes diabéticos.

Estudios preclínicos (estudios en animales y en células) que indican un efecto positivo de los tratamientos con cannabinoides sobre la diabetes

Además de los ensayos clínicos que se indicaron antes, en la actualidad están realizándose gran cantidad de estudios en laboratorios en células, tejidos y animales que tienen como objetivo investigar en más profundidad si los nuevos fármacos cannabinoides podrían resultar útiles en el tratamiento de la diabetes.

Desde 2006 se han publicado muchos estudios en los que se muestra en modelos en animales que el tratamiento con CBD mejora muchos aspectos de la diabetes y sus complicaciones. En los modelos murinos de diabetes de tipo 1, el CBD reduce la incidencia y la progresión de la enfermedad, reduce el dolor y la hipersensibilidad a la temperatura, reduce los daños cardíacos (del corazón), reduce la inflamación de la retina y reduce también la inflamación pancreática mediante la protección de los islotes de Langerhans, donde se produce la insulina. En los modelos murinos de diabetes de tipo 2, el CBD también mejora la función vascular y, en las células expuestas a unas concentraciones elevadas de glucosa, el CBD reduce el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria. Todos estos datos indican que los cannabinoides podrían resultar útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, aunque el único ensayo clínico realizado no haya hallado ningún efecto con un tratamiento de 12 semanas con CBD (100 mg dos veces al día) en los pacientes con diabetes de tipo 2. Sin embargo, al comparar esta dosis de CBD con las de los estudios en animales en los que se ha demostrado que este compuesto es eficaz, se indica que la dosis de CBD que se usó en este ensayo clínico era posiblemente demasiado baja y que se necesita un estudio de aumento escalonado de la dosis en el que se pongan a prueba dosis superiores (a modo de comparación, los pacientes epilépticos toman hasta 1 g de CBD al día).

Según se ha mencionado, la activación del receptor CB1 con THC (ensayos en seres humanos) o con diversos compuestos sintéticos (estudios en animales) reduce el dolor y la hipersensibilidad al calor en las ratas diabéticas. Esto también puede lograrse aumentando el tono endógeno cannabinoide mediante la inhibición de la degradación de los endocannabinoides o su transporte. El aumento de las concentraciones de endocannabinoides les permite interactuar con el receptor CB1. Están desarrollándose clínicamente fármacos que inhiben la descomposición de los endocannabinoides, y en el futuro podrá disponerse de ellos para el tratamiento del dolor.

El otro objetivo principal de los cannabinoides en el cuerpo se llama receptor CB2, que desempeña una función importante en el sistema inmunitario. La activación de CB2 también ha demostrado producir efectos beneficiosos en los modelos de diabetes en animales y los agonistas de CB2 mejoran la sensibilidad a la insulina, reducen los daños cardíacos, el dolor, la inflamación y los daños renales en los modelos animales de diabetes. Sin embargo, todavía no se han realizado ensayos sobre los agonistas de CB2 en la diabetes en seres humanos.

Además de CB1 y CB2, los cannabinoides hacen las veces de receptores huérfanos en el cuerpo, es decir, receptores del organismo en los casos en los que este no está seguro de qué producto químico se une al receptor. Hasta el momento, hay pruebas de que los cannabinoides podrían actuar como GPR55 y GPR119, y se ha hallado que los fármacos que se unen a estos receptores reducen la glucemia y la insulina en las ratas con diabetes, por lo que esta podría ser otra manera más en la que los cannabinoides afectan a la diabetes.

Conclusión

Las pruebas epidemiológicas indican que fumar marihuana produce un efecto positivo o neutro sobre la diabetes. Un pequeño número de ensayos clínicos controlados en seres humanos indica que los cannabinoides pueden ser beneficiosos en la diabetes para el control de la glucemia, el dolor u otros síntomas asociados con la enfermedad, pero son necesarios más estudios para establecer con más detalle estos datos antes de que puedan autorizarse nuevos medicamentos para ello. Basándose en las pruebas de las que se dispone en animales en este momento, para el tratamiento de la diabetes se muestran prometedores el CBD, el bloqueo periférico del receptor CB1 y la activación de CB2, GPR55 o GPR119, todos los cuales necesitan ponerse a prueba en seres humanos, pero hay muchos indicios que indican que esta podría ser un área de tratamiento novedosa y prometedora para los pacientes con diabetes.

Por Saoirse O’Sullivan

La Dra. Saoirse Isabel O’Sullivan recibió su doctorado en el Trinity College de Dublín en 2001, y en 2002 se trasladó a la Universidad de Nottingham como investigadora donde empezó a investigar la farmacología de los cannabinoides. En 2007 fue nombrada profesora y en 2011 profesora asociada. Ha escrito más de 26 artículos de investigación originales, 6 revisiones y 3 capítulos de libros sobre el tema de la farmacología de los cannabinoides, centrándose específicamente en los efectos cardiovasculares y gastrointestinales de los cannabinoides y el potencial terapéutico de medicamentos basados en el cannabis. Sus metodologías de investigación abarcan desde modelos celulares y animales hasta estudios con voluntarios sanos humanos y ensayos clínicos de fase temprana. En 2016 fue nombrada la Investigadora Joven del año por la International Cannabinoid Research Society. En 2017, Saoirse comenzó su propia empresa de consultoría, CanPharmaConsulting.

Tratamiento de adicciones 3

Los costes estimados del abuso de sustancias en Estados Unidos, incluyendo los costes de salud, los judiciales y los asociados a la falta de productividad exceden los setecientos mil millones de dólares anuales para las drogas ilegales, alcohol y tabaco.1 Aunque, como ya se ha dicho, el abuso de drogas se considera una enfermedad del cerebro, a día de hoy no se ha encontrado aún un solo fármaco que cure dicha enfermedad. Las tasas de recuperación suelen rondar el 10%. Si esto es así, ¿por qué el cannabis precisamente podría ser un fármaco de utilidad en el tratamiento de la adicción a sustancias máxime cuando el cannabis está considerada una droga de abuso?

El cannabis en el tratamiento de la adicción a drogas

Antes de abordar directamente el tema recordemos de nuevo que quizás hay cosas que se escapan a la farmacología que pueden tener algo que ver con el abuso de sustancias. Aunque antes hemos dado algunas razones de órdenes psicológico y contextual, quizás uno de los factores que mejor puede explicar el problema de las drogas es el de las políticas establecidas con relación a las mismas. Sino, ¿cómo se explica que las prevalencias de consumo sean diferentes en cada país? ¿Por qué hay tanta diferencia de género en cuanto a prevalencia de consumo de cannabis en particular y del resto de drogas en general? ¿No estarán operando en el consumo y la adicción a drogas mecanismos que nada o poco tienen que ver con los principios activos de las sustancias? Un estudio reciente concluye que en los estados norteamericanos en los que se ha legalizado el cannabis con fines terapéuticos, desde 2002 a 2013 la prevalencia de trastornos asociados con el uso de cannabis entre adolescentes ha descendido2. Estudios epidemiológicos recientes concluyen que más del 80% de los adictos a drogas con el tiempo terminan superando su adicción3, lo cual contradice el dogma de que se trata de una enfermedad crónica y recidivante. Por poner un último ejemplo, en el Reino Unido los ingresos hospitalarios por psicosis relacionada con cannabis así como los diagnósticos de psicosis asociados con el consumo de cannabis se redujeron en el período de 2003-2006, años en los que el cannabis estuvo en la lista menos restrictiva de sustancias controladas4.

Así que antes de abordar el eventual papel del cannabis en el tratamiento de las drogodependencias, debemos tener muy en consideración lo anterior. Pues no podemos esperar ni en el cannabis ni en ningún otro fármaco una eficacia milagrosa. Primero, porque en medicina los tratamientos milagrosos no existen. Y segundo, porque si estamos defendiendo que la adicción a drogas no es una enfermedad, sino otra cosa, no podemos pretender tratarla solo con un fármaco. Una vez dicho esto, ahora sí, repasemos las evidencias que existen al respecto. Estas evidencias son de tres tipos: investigación preclínica (con modelos animales), estudios observacionales y estudios clínicos controlados.

Investigación animal

La investigación preclínica (con animales) está demostrando cada día más consistentemente el importante papel que parece jugar el sistema endocannabinoide en la modulación de las conductas adictivas.5 No vamos a entrar en este texto a discutir la investigación preclínica. Al lector interesado le remitimos a la bibliografía citada. Solamente apuntar que, por poner tan solo un par de ejemplos, la inhibición de la enzima que degrada la anandamida (FAAH),6 o los receptores CB2,7 se han mostrado como posibles dianas terapéuticas. De entre los diferentes cannabinoides, el CBD ha mostrado resultados interesantes en investigación animal8 y, como se verá más abajo, ya ha mostrado también resultados interesantes en la prevención de recaídas en dependientes de opiáceos.9

Estudios etnográficos y observacionales

Existen dos estudios en los que se ha hecho un seguimiento a adictos a crack que decidieron deshabituarse consumiendo marihuana. El primero de estos estudios se realizó en la ciudad de Sao Paulo, Brasil, desde un servicio ambulatorio de salud para adictos que querían dejar de consumir. De aquellos que pidieron ayuda para dejar el crack, se seleccionó a una submuestra de 25 sujetos que manifestaron estar consumiendo marihuana como automedicación para combatir los efectos del craving y a los que no se les facilitó otro tipo de tratamiento farmacológico. Se hicieron entrevistas semanales durante nueve meses para evaluar el curso de la deshabituación. Cuatro (16%) sujetos abandonaron el programa durante los tres primeros meses y otros 4 fueron incapaces de dejar el crack y, a pesar de consumir cannabis, mantuvieron su consumo de crack estable durante los nueve meses de seguimiento. Sin embargo, 17 de los 25 sujetos (68%) abandonaron el consumo de crack y refirieron que la utilización de cannabis reducía el craving y les producía efectos positivos subjetivos y cambios concretos en su conducta que les ayudó a superar la adicción. La media de tiempo que tardaron los sujetos en dejar el consumo de crack fue de 5,2 semanas.10

El otro estudio de este tipo se realizó en Jamaica con mujeres de clase trabajadora, muchas de ellas prostitutas, adictas al crack. Se trató de un estudio de tipo etnográfico en el que durante nueve meses se hizo un seguimiento a 33 mujeres (la mitad de ellas adictas al crack y la otra mitad exadictas) registrando sus consumos de drogas, sus estilos de vida y sus relaciones personales y sociales. Las usuarias de crack están especialmente estigmatizadas en Jamaica por parte de la cultura rastafari, estigma que se incrementa si además son prostitutas, a pesar de que la mayoría de estas mujeres hayan sido iniciadas en el crack por hombres. Un riesgo especialmente alto lo corren las mujeres que trabajan en el sector turístico, pues se sirven de ellas los traficantes para que sean las que provean de crack a los turistas. Lo que encontró este estudio es que cuando aquellas mujeres adictas al crack que se decidieron a utilizar marihuana (‘ganja’) empezaron a tener una mejor calidad de vida: dormían y se alimentaban mejor, se ocupaban más de su apariencia física (algo muy importante en la cultura rastafari), dedicaban más tiempo a sus hijos e incluso, de las 14 mujeres que dejaron completamente de utilizar crack en ese período de 9 meses, 13 lo atribuyeron al consumo de ganja. La marihuana, para estas mujeres, les permitió tener una mejor calidad de vida y ser capaces poco a poco de dejar el crack y de reincorporarse a la cultura rastafari gracias a su consumo de marihuana. De acuerdo con la autora de este informe, la marihuana, en vez de haber sido una puerta de entrada hacia drogas más duras, había sido una puerta de salida.11

Estas primeras experiencias anecdóticas acerca del potencial uso del cannabis como sustancia sustitutiva de drogas más peligrosas, tanto legales como ilegales, se están encontrando también cada vez más frecuentemente en lugares donde el cannabis medicinal está legalizado, como es en el caso de estudios realizados en pacientes que acuden a dispensarios de los Estados Unidos12 y de Canadá13. Dentro de este tipo de estudios, quizás los más interesantes son aquellos que han encontrado que el cannabis puede reducir el consumo de opiáceos en pacientes con dolor crónico.14 Debido a que los opiáceos inducen tolerancia, los pacientes necesitan subir con el tiempo sus dosis de opiáceos, lo cual aumenta el riesgo de sufrir sobredosis. Por otra parte, el consumo de opiáceos de farmacia se está convirtiendo en epidémico en los Estados Unidos, tanto entre pacientes con dolor crónico como en personas que lo toman sin prescripción médica, hasta tal punto que se ha convertido en la primera causa de muerte accidental en aquel país.15 El cannabis se ha demostrado que opera sinérgicamente con los opiáceos, de tal forma que su combinación permite reducir las dosis de opiáceos de cara a conseguir un efecto analgésico óptimo.16 Las posibilidades de que el cannabis permita reducir la dosis de opiáceos no solo es interesante de cara a los enfermos con dolor crónico, sino también para reducir la mortalidad por sobredosis. Un estudio epidemiológico publicado reciente ha encontrado que las muertes por sobredosis han disminuido desde 1999 en aquellos estados norteamericanos en los que se ha legalizado el cannabis medicinal.17 En este sentido, otro estudio reciente ha encontrado una relación estadísticamente significativa entre el consumo reciente de cannabis y una menor frecuencia de uso no médico de opiáceos entre usuarios de opiáceos por vía intravenosa.18

Estudios clínicos

Desafortunadamente, a pesar de la abrumadora evidencia preclínica y la anecdótica evidencia proveniente de los estudios observacionales, a día de hoy no existen ensayos clínicos en los que se haya puesto a prueba experimentalmente la hipótesis de que el cannnabis y/o los cannabinoides tienen potencial antiadictivo. De hecho, por ejemplo, un artículo reciente cuestiona que exista evidencia suficiente como para considerar el cannabis como tratamiento sustitutivo del alcohol.19 Lo mismo podría considerarse para el resto de drogas. Aún así, lo cierto es que en el plano práctico la legalización del cannabis terapéutico en muchos estados norteamericanos ha llevado a normalizar su consumo hasta tal punto que existen clínicas de desintoxicación a drogas que permiten a los pacientes utilizar cannabis. Un estudio ha encontrado mejores resultados en indicadores como terminación del tratamiento, problemas médicos o problemas con la justicia entre aquellos pacientes a los que se les permitió consumir marihuana mientras se desintoxican de otras drogas.20 En este sentido, otro estudio ha encontrado una mayor tasa de adhesión al tratamiento en pacientes con patología dual (Trastorno por déficit de atención y Dependencia de cocaína) entre aquellos pacientes que consumían marihuana durante el proceso de tratamiento.21 Por eso en la comunidad científica se está pidiendo que se resuelva esta brecha que existe entre el nivel de evidencia preclínico y observacional, y la evidencia proveniente de ensayos clínicos.22 Por lo que respecta a quien esto escribe, junto con la Dra. Raquel Peyraube tenemos precisamente un estudio autorizado por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas de Montevideo, Uruguay, pendiente de aprobación por parte del Ministerio de Salud. Estudio que si algún día se aprueba vendrá precisamente a dar respuesta a lo que los mencionados especialistas vienen pidiendo a la comunidad científica que resuelva.

¿Por qué el cannabis puede ser un potencial tratamiento para las drogodependencias?

Nos hemos dejado para el final, como recompensa para el lector paciente, el estudio quizás más interesante realizado hasta la fecha. Se trata de un estudio clínico, controlado con placebo, en el que se evaluó el potencial del CBD para reducir el craving en usuarios de opiáceos. Partiendo de las evidencias en investigación animal que muestran que el CBD reduce el craving a diferentes sustancias, primero diseñaron un estudio controlado en el que co-administraron en el laboratorio a voluntarios sanos CBD y fentanilo (un potente opiáceo sintético) para evaluar la seguridad de su co-administración antes de administrar CBD a pacientes dependientes. Una vez confirmada la seguridad del tratamiento, seleccionaron a un grupo de dependientes a opiáceos que llevaban 7 días abstinentes. A la mitad les administraron CBD (10-15 mg/kg) durante tres días consecutivos y a la otra mitad placebo. Siete días después del inicio del tratamiento se les sometió a una serie de pruebas en el laboratorio en las cuales se les presentaban imágenes relacionadas con el consumo de heroína, es decir, crearon en el laboratorio claves contextuales de inducción al consumo. Hubo una reducción dramática y estadísticamente significativa en las medidas de craving y de ansiedad tras la presentación de los estímulos en aquellos sujetos que recibieron CBD. También, a los siete días, las puntuaciones generales de craving eran significativamente menores en aquellos sujetos tratados con CBD.23

Lo que tienen de interesante estos resultados es que se ha encontrado eficacia en la reducción del craving en un fármaco que no actúa contrarrestando los efectos farmacológicos de la sustancia de la que los pacientes son dependientes, sino precisamente sobre lo que se viene defendiendo en este texto (y que es de aceptación generalizada hoy día por la comunidad científica): que el problema de las adicciones tiene que ver con la anticipación de la recompensa más que con el disfrute de la recompensa en sí. El CBD se ha mostrado eficaz en este estudio piloto, así como en investigación preclínica, para romper el juego de contingencias entre aparición de estímulos contextuales que incitan al organismo a perseguir una recompensa y la búsqueda de la recompensa en sí. Pareciera como si el CBD atenuara el efecto de las claves contextuales reduciendo su saliencia atencional, o en términos legos: reduciendo su atraer la atención del individuo, desplazando su apremio por la obtención de la recompensa. De confirmarse en estudios clínicos futuros este nivel de eficacia, tendríamos entre manos un tratamiento que, por fin, ha roto con la idea equivocada de la adicción como enfermedad y que confirma que su efecto es sobre el comportamiento, no sobre una eventual enfermedad cerebral necesitada de tratamiento farmacológico sintomático. El CBD no actuaría entonces sobre eventuales síntomas de una eventual enfermedad, sino sobre las causas del mantenimiento de un hábito conductual.

Para finalizar, ¿ocurriría lo mismo con otros cannabinoides? ¿Y con el cannabis? Existen numerosas evidencias de estudios de condicionamiento en los que se ha utilizado THC, o se han activado los receptores CB1, o se han utilizado ratones transgénicos carentes del receptor CB1, en los que se ha puesto de manifiesto el papel del sistema endocannabinoide en general, y de los receptores CB1 en particular, para modular el comportamiento de los animales de investigación ante diferentes tipos de claves contextuales.24 Quizás la mayor investigación se ha hecho en modelos de miedo condicionado, donde a los animales se les entrena a hacer algo cuando reciben pistas en el ambiente de que van a recibir una descarga eléctrica (por ejemplo, cada vez que se enciende una luz roja se produce la descarga). Los receptores CB1 son claves en el descondicionamiento de los animales condicionados. Luego no es descabellado pensar que el cannabis, por su contenido en CBD y por su acción sobre los receptores CB1, pueda jugar un importante papel en el descondicionamiento en personas adictas a sustancias. Sustituir una sustancia por otra puede no ser el tratamiento óptimo, aunque a veces no hay otras alternativas, como ocurre muchas veces con los tratamientos sustitutivos con metadona. En cualquier caso, en el caso del cannabis, estamos hablando de una sustancia fisiológicamente muy segura en la que la muerte o las lesiones fisiológicas por sobredosis son imposibles que sucedan. Tampoco todas las personas toleran bien los efectos psicológicos del cannabis, luego tampoco es un tratamiento para todo el mundo. Pero para aquellas personas que puedan beneficiarse de él, hay razones de salud más que de sobra para preferir que consuman cannabis a que consuman drogas más tóxicas como son el alcohol, la cocaína o los opiáceos.

1. https://www.drugabuse.gov/related-topics/trends-statistics
2. Bachhuber MA, Saloner B, Cunningham CO, Barry CL. 2014 . Medical cannabis laws and opioid analgesic overdose mortality in the United States, 1999-2010.JAMA Intern Med. 174(10):1668-73.
3. Ver nota 3.
4. Braakmann N, Jones S. 2014. Cannabis depenalisation, drug consumption and crime e Evidence from the 2004 cannabis declassification in the UK. Social Science & Medicine. 115:29e37.
5. Olière S, Joliette-Riopel A, Potvin S, Jutras-Aswad D.Front Psychiatry. 2013. Modulation of the endocannabinoid system: vulnerability factor and new treatment target for stimulant addiction. 4:109.
6. Panlilio LV, Justinova Z, Goldberg SR.Pharmacol Ther. 2013. Inhibition of FAAH and activation of PPAR: new approaches to the treatment of cognitive dysfunction and drug addiction. 138(1):84-102.
7. Xi ZX, Peng XQ, Li X, Song R, Zhang HY, Liu QR, Yang HJ, Bi GH, Li J, Gardner EL.Nat Neurosci. 2011. Brain cannabinoid CB₂ receptors modulate cocaine’s actions in mice. 14(9):1160-6.
8. Prud’homme M, Cata R, Jutras-Aswad D. 2015. Cannabidiol as an Intervention for Addictive Behaviors: A Systematic Review of the Evidence. Subst Abuse. 9:33-8.
9. Hurd YL, Yoon M, Manini AF, Hernandez S, Olmedo R, Ostman M, Jutras-Aswad D.Neurotherapeutics. 2015. Early Phase in the Development of Cannabidiol as a Treatment for Addiction: Opioid Relapse Takes Initial Center Stage. 12(4):807-15.
10. Labigalini E Jr, Rodrigues LR, Da Silveira DX. 1999. Therapeutic use of cannabis by crack addicts in Brazil. J Psychoactive Drugs. 31(4):451-5.
11. Dreher M. 2002. Crack Heads and Roots Daughters: The Therapeutic Use of Cannabis in JamaicaJournal of Cannabis Therapeutics. 2(3-4): 121-33.
12. Amanda R. 2009. Cannabis as a substitute for alcohol and other drugs. Harm Reduct J. 2009; 6: 35.
13. Lucas P, Reiman A, Earleywine M, McGowan SK, Oleson M, Coward MP, Thomas B. 2013. Cannabis as a substitute for alcohol and other drugs: A dispensary-based survey of substitution effect in Canadian medical cannabis patients. Addiction Research and Theory. 21(5): 435–442.
14. Lucas P. 2012. Cannabis as an adjunct to or substitute for opiates in the treatment of chronic pain. J Psychoactive Drugs. 44(2):125-33.
15. http://www.elconfidencial.com/mundo/2016-03-30/heroina-opiaceos-eeuu-obama-drogas_1175899/
16. Gerak LR, France CP. 2016. Combined Treatment with Morphine and Δ9-Tetrahydrocannabinol in Rhesus Monkeys: Antinociceptive Tolerance and Withdrawal. J Pharmacol Exp Ther. May;357(2):357-66.
17. Bachhuber MA, Saloner B, Cunningham CO, Barry CL. 2014. Medical cannabis laws and opioid analgesic overdose mortality in the United States, 1999-2010. JAMA Intern Med. 174(10):1668-73.
18. Kral AH, Wenger L, Novak SP, Chu D, Corsi KF, Coffa D, Shapiro B, Bluthenthal RN. 2015. Is cannabis use associated with less opioid use among people who inject drugs? Drug Alcohol Depend. 153:236-41.
19. Subbaraman MS. 2014. Can cannabis be considered a substitute medication for alcohol? Alcohol Alcohol. 49(3):292-8.
20. Swartz R. Medical marijuana users in substance abuse treatment2010. Harm Reduct J. 2010; 7: 3.
21. Aharonovich E1, Garawi F, Bisaga A, Brooks D, Raby WN, Rubin E, Nunes EV, Levin FR. 2006. Concurrent cannabis use during treatment for comorbid ADHD and cocaine dependence: effects on outcome. Am J Drug Alcohol Abuse. 32(4):629-35.
22. Fischer B, Kuganesan S, Gallassi A, Malcher-Lopes R, van den Brink W, Wood E. 2015. Addressing the stimulant treatment gap: A call to investigate the therapeutic benefits potential of cannabinoids for crack-cocaine use. Int J Drug Policy. 26(12):1177-82.
23. Hurd YL, Yoon M, Manini AF, Hernandez S, Olmedo R, Ostman M, Jutras-Aswad D. 2015. Early Phase in the Development of Cannabidiol as a Treatment for Addiction: Opioid Relapse Takes Initial Center Stage. Neurotherapeutics. 12(4):807-15.
24. Moreira FA, Lutz B. 2008. The endocannabinoid system: emotion, learning and addiction. Addict Biol. 13(2):196-212.

Por José Carlos Bouso

José Carlos Bouso es Psicólogo Clínico y doctor en Farmacología. Sus áreas de interés son la psicofarmacología y las propiedades terapéuticas de los entactógenos, los psicodélicos y el cannabis. Ha realizado investigación terapéutica con MDMA, investigación farmacológica con diferentes sustancias de origen tanto vegetal como sintético, así como estudios de los efectos neuropsicológicos a largo plazo de sustancias como el cannabis, la ayahuasca y la cocaína. Es autor del libro «Qué son las drogas de síntesis», y co-autor de “¿La marihuana como medicamento? Los usos médicos y terapéuticos del cannabis y los cannabinoides» y de «Ayahuasca y salud». Sus investigaciones se han publicado en revistas científicas. Actualmente, es Director de Proyectos Científicos de la Fundación ICEERS.

Tratamiento de adicciones 2

Seremos claros y partiremos de una premisa radical: La adicción no tiene nada (o tiene muy poco) que ver con los efectos farmacológicos de las sustancias. La adicción a drogas (como todas las adicciones) se “construyen” por hábito. Es decir, son de orden conductual, no farmacológico.

La adicción a las drogas no es una consecuencia de sus efectos farmacológicos

Sin entrar en cuestiones neurobiológicas, y centrándonos de momento exclusivamente en un plano psicológico, las teorías psicológicas del aprendizaje han definido bastante bien qué es lo que hace que los organismos repitan una conducta y por tanto desarrollen un hábito, o que la eviten. La cosa consiste en conseguir recompensas (llamadas en jerga psicológica reforzadores) y evitar castigos. Y el desarrollo de un hábito depende de cómo se presenta el juego de contingencias entre la conducta y la obtención del reforzador. No siempre que busca uno un refuerzo lo consigue, pero nuestro cerebro está configurado para que asocie conductas con refuerzos de tal forma que una vez que se produzca dicha asociación el hábito quedará instaurado. Y los hábitos, una vez instaurados, son muy difíciles de modificar y existe toda una ciencia psicológica dedicada precisamente a estudiar tanto cómo se forman los hábitos como a cómo corregirlos cuando aquellos son perjudiciales para las personas.1 Que en la base de la construcción de los hábitos esté la dopamina es lo de menos. La habituación a la cocaína no se produce porque la liberación de dopamina que induce la cocaína es mayor que la de los reforzadores naturales, eso es un pensamiento ingenuo y las evidencias y conclusiones de ello al respecto son matizables: como ya se ha dicho, la dopamina también se libera cuando el organismo recibe un castigo2 y en cualquier caso su modulación en el cerebro es demasiado compleja como para reducirla a una cuestión de activación/desactivación y además relacionarla con algo tan complejo como es una adicción. La dopamina es simplemente una sustancia endógena que sirve para comunicar información, no para determinar conductas. Si así fuera, no habría sujetos adictos a sustancias que no liberan dopamina, como son los opiáceos o el cannabis (explicaremos esto más en profundidad un poco más adelante).

Ejemplos radicales de que no es necesaria la farmacología para que las personas construyan hábitos, que estos hábitos sean difíciles de modificar y que además se genere un cuadro clínico similar al del síndrome de abstinencia cuando se impide realizar los hábitos los podemos encontrar, desafortunadamente, en algunas enfermedades mentales. Por ejemplo, si a una persona con Trastorno Obsesivo Compulsivo se le impide realizar sus rituales (que los hace para tratar de calmar su ansiedad), desarrolla un cuadro sintomatológico que incluye craving (deseo irrefrenable de consumo), irritabilidad, malestar, insomnio, ansiedad y depresión. Un 65% de los jugadores compulsivos a los que se les impide jugar desarrollan insomnio, dolor de cabeza, molestias estomacales, pérdida de apetito, dificultades para respirar, sudoración, calambres y toda una sintomatología muy parecida al síndrome de abstinencia a drogas que son al menos tan intensos como los que aparecen en personas a los que se les retira su droga.3

Es lógico, en cualquier caso, que se produzca una confusión entre farmacología y hábito. Después de todo, las drogas se utilizan asiduamente, luego pareciera lógico pensar que es el efecto farmacológico lo que está asociado indisociablemente con el hábito. Pero la realidad nos ofrece continuamente pruebas en contra de ese pensamiento supuestamente lógico y que muestran que dicho pensamiento, más que a la lógica, obedece al prejuicio. El ejemplo más claro lo tenemos si comparamos los índices de prevalencia de cada sustancia. Resulta que para todas las drogas invariablemente los porcentajes de usuarios van disminuyendo a medida que se va preguntando si han consumido “alguna vez en la vida”, “en el último año”, “en el último mes”, o “todos los días”. Si las drogas tuvieran esa capacidad que se les atribuye de, una vez incorporadas al cerebro, hackear el sistema y secuestrarlo, las proporciones de poliadictos serían inconmensurablemente superiores a las actuales. Hay numerosos ejemplos también de cómo en función del contexto en el que se consume la droga y de los rituales asociados a los mismos una misma persona puede desarrollar una adicción o quitarse de ella, sin necesidad de intervención profesional alguna ni de mayores dramas. Eso ocurrió con muchos soldados que volvieron de Vietnam adictos a la heroína y que una vez en su país no volvieron a consumirla. O el ejemplo extremo de los yonkis canadienses que emigraron a reino Unido en los años 70 cuando se iniciaron allí los primeros programas de dispensación de heroína y que se volvieron a su país porque decían que los efectos de esa heroína no les gustaba, a pesar de que era heroína de pureza farmacéutica4. Pero claro, inyectada en un hospital no en un gueto. Y, es que, de hecho, esto es algo en lo que se profundizará más abajo, el papel de las claves contextuales es crucial para el desarrollo de un hábito y por tanto de una adicción. Por ejemplo, se ha visto en estudios de neuroimagen que la presentación a adictos a la cocaína de imágenes mostrando parafernalia relacionada con el esnifar cocaína libera más dopamina que la dopamina que libera la cocaína misma5, pero esto se hablará más adelante. Por último, el potencial adictivo de una sustancia no predice su tasa de continuidad. Sustancias consideradas altamente adictivas como la cocaína o la heroína tienen una tasa de continuidad del aproximadamente el 10%, mientras que sustancias con menor potencial de abuso, como el cannabis o la MDMA (éxtasis), su tasa de continuidad está en torno al 20%.

En conclusión, en la explicación de la atribución causal de la adicción a los efectos farmacológicos de las drogas se produce un sesgo en el que se confunden todos los fenómenos que se acaban de explicar con los efectos farmacológicos. Probablemente la razón más evidente de ese sesgo de atribución se deba a que toda la ciencia de la adicción está basada en la investigación animal, donde a los animales, generalmente ratas, se los saca de su comunidad de congéneres y se les aísla para hacerles adictos a drogas. Pero a las ratas no les gustan las drogas, para hacerlas adictas primero hay que entrenarles para ello. Las ratas además son animales altamente sociales y el aislarles en jaulas individuales solo hace inducirles cuadros intensos de ansiedad, luego quizás en las drogas no encuentran una fuente de placer, sino de consuelo de su ansiedad y soledad. De hecho, se sabe por ejemplo que las ratas prefieren el azúcar a la cocaína.6 Es más, las galletas Oreo les producen mayor libración de dopamina que la cocaína misma.7 Obviamente, la validez ecológica (su representatividad en el mundo real) del modelo de adicción de la rata metida aislada en una jaula es ridícula. Cuando a ratas adictas a la morfina8 o a la cocaína9 se les traslada a un medio ecológico similar a su medio ambiente natural, las ratas dejan por sí mismas de consumir las drogas a las que previamente se les ha entrenado a consumir sin sufrir aparentemente ningún tipo de síndrome de abstinencia ni de craving.

Cannabis para el tratamiento de las adicciones

El verdadero papel de la dopamina en las adicciones

Las modernas técnicas de neuroimagen permiten medir la dopamina cerebral mientras un sujeto realiza una tarea o cuando está bajo los efectos de una droga. Y, sorprendentemente, resulta que, aunque en investigación animal es incontestable la acción dopaminérgica de casi todas las drogas conocidas, nos llevamos una sorpresa cuando de la investigación animal pasamos a la investigación en humanos. Las evidencias en humanos de que el cannabis libera dopamina son escasas, y lo que muestran los estudios es más bien lo contrario. Algo parecido vemos para el caso de los opiáceos.10Luego, ¿cómo es posible que drogas que no liberan dopamina puedan llegar a ser adictivas para las personas? Pues porque lo relevante del asunto no es si las drogas liberan o no dopamina, sino si actúan como reforzadores (recompensas) para las personas. Y cuando una droga actúa como reforzador, el poder que tiene la anticipación de la obtención del reforzador es mayor que el efecto placentero del reforzador mismo. Por ejemplo, en un estudio realizado con una máquina de resonancia magnética funcional observando el cerebro de voluntarios mientras escuchaban música que era familiar para ellos, la mayor activación de las áreas de recompensa se producía cuando se aproximaba la parte más placentera de la pieza, esto es, cuando los sujetos anticipaban que la parte buena de la canción estaba llegando. Y las áreas que se activaban eran diferentes mientras anticipaban la pieza placentera de la canción que cuando la estaban escuchando.11 Ya se ha comentado antes el papel de las claves contextuales para librar dopamina en los organismos. Lo que muestran estos estudios es que la anticipación de la obtención de un reforzador es la clave que subyace al establecimiento de los hábitos, sean estos o no de tipo farmacológico. Por eso, las adicciones son más difíciles de romper cuanto más tiempo se ha estado conviviendo con ellas. El alcohol y el tabaco, por ejemplo, son drogas muy adictivas no porque su farmacología así lo mande (farmacológicamente son dos drogas que no tienen mucho que ver entre sí). El problema del alcohol y el tabaco es que están muy asociados a muchas conductas diferentes. Son muy versátiles. Uno fuma un cigarrillo casi en cualquier situación, ya sea para calmar una espera o para concentrarse durante una tarea intelectual. Otro se toma una copa de vino o una caña de cerveza tanto en la comida como en el aperitivo, o en una fiesta en una discoteca. Esto no quiere decir que mientras uno fuma un cigarrillo o se toma una copa de vino no esté disfrutando, pero probablemente los efectos que está sintiendo tienen poco que ver con la dopamina y más con los efectos efectivamente farmacológicos de la sustancia que esté consumiendo. Es la liberación de dopamina ante la expectativa de que uno se va a fumar un cigarrillo o a tomar una copa de vino, o cuando un cocainómano ve en una pantalla de ordenador un cilindro para esnifar cocaína, la que establece la conexión de contingencias entre expectativa y refuerzo. Son las claves contextuales y la anticipación lo que aprende el cerebro a relacionar, convirtiendo conductas en hábitos. Bien, existen evidencias de que el cannabis puede ser de utilidad para descondicionar el cerebro de los adictos, como veremos a continuación.

Cannabis para el tratamiento de las adicciones

1. Para una revisión reciente del estado de la cuestión: Graybiel AM. 2008. Habits, rituals, and the evaluative brain. Annu Rev Neurosci. 31:359-87.
2. Wenzel JM, Rauscher NA, Cheer JF, Oleson EB.ACS Chem Neurosci. 2015. A role for phasic dopamine release within the nucleus accumbens in encoding aversion: a review of the neurochemical literature. 21;6(1):16-26.
3. Frenk H, Dar R. 2000. A critique of nicotine addiction. Boston: Kluwer Academic Publishers.
4. Carnwath T, Smith I. 2006. El siglo de la heroína. Madrid: Melusina.
5. Milella MS, Fotros A, Gravel P, Casey KF, Larcher K, Verhaeghe JA, Cox SM, Reader AJ, Dagher A, Benkelfat C, Leyton M. 2016. Cocaine cue-induced dopamine release in the human prefrontal cortex. J Psychiatry Neurosci. 41(5):322-30.
6. Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Cocaine is low on the value ladder of rats: possible evidence for resilience to addiction. PLoS One. 5(7):e11592.
7. Levy A, Salamon A, Tucci M, Limebeer CL, Parker LA, Leri F. 2013. Co-sensitivity to the incentive properties of palatable food and cocaine in rats; implications for co-morbid addictions. Addict Biol. (5):763-73.
8. Alexander BK, Coambs RB, Hadaway PF. 1978. The effect of housing and gender on morphine self-administration in rats. Psychopharmacology. 58(2): 175-179.
9. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. 2009. Environmental enrichment during early stages of life reduces the behavioral, neurochemical, and molecular effects of cocaine. Neuropsychopharmacology. 34(5):1102-1111.
10. Nutt DJ, Lingford-Hughes A, Erritzoe D, Stokes PR. 2015. The dopamine theory of addiction: 40 years of highs and lows. Nat Rev Neurosci. 16(5):305-12.
11. Salimpoor VN, Benovoy M, Larcher K, DagherA, Zatorre RJ. 2011. Anatomically distinct dopamine release during anticipation and experience of peak emotion to music. Nature Neuroscience 14:257–62.

Por José Carlos Bouso

José Carlos Bouso es Psicólogo Clínico y doctor en Farmacología. Sus áreas de interés son la psicofarmacología y las propiedades terapéuticas de los entactógenos, los psicodélicos y el cannabis. Ha realizado investigación terapéutica con MDMA, investigación farmacológica con diferentes sustancias de origen tanto vegetal como sintético, así como estudios de los efectos neuropsicológicos a largo plazo de sustancias como el cannabis, la ayahuasca y la cocaína. Es autor del libro «Qué son las drogas de síntesis», y co-autor de “¿La marihuana como medicamento? Los usos médicos y terapéuticos del cannabis y los cannabinoides» y de «Ayahuasca y salud». Sus investigaciones se han publicado en revistas científicas. Actualmente, es Director de Proyectos Científicos de la Fundación ICEERS.

Tratamiento de adicciones 1

En este artículo se hace una revisión crítica al concepto de adicción y se revisan las diferentes evidencias que existen en la literatura científica sobre el potencial del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de las dependencias químicas.

Debido a la larga extensión de este artículo, lo separaremos en tres partes: en la primera parte, se revisará el concepto de adicción y se explicarán las diferentes perspectivas que existen de abordar el fenómeno. En la segunda parte, se cuestionarán algunos de los axiomas en los que se sustenta la ciencia biomédica de las adicciones: que estas se deben a los efectos farmacológicos de las drogas por su efecto como liberador de dopamina cerebral. Por último, la tercera parte de este artículo revisará, por fin, las evidencias provenientes de diferentes tipos de estudios (etnográficos, observacionales y ensayos clínicos) sobre el potencial uso del cannabis en el tratamiento de las drogodependencias.

¿Qué es la adicción a las drogas?

El Instituto Nacional de Abuso de Drogas de los Estados Unidos de América, que es la institución que marca al resto del mundo cuál debe ser la postura científica acerca de qué son las drogas y qué es la adicción, define la adicción así:

«La adicción se define como una enfermedad crónica y recurrente del cerebro que se caracteriza por la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, a pesar de sus consecuencias nocivas. Se considera una enfermedad del cerebro porque las drogas modifican este órgano: su estructura y funcionamiento se ven afectados. Estos cambios en el cerebro pueden ser de larga duración, y pueden conducir a comportamientos peligrosos que se observan en las personas que abusan del consumo de drogas.»1

Siguiendo las tesis del NIDA, que son las más aceptadas por la comunidad científica, o al menos las que más trascienden fuera de los círculos científicos, la adicción se produce porque las drogas actúan sobre lo que se conoce como circuito de la recompensa (el NIDA en sus escritos divulgativos lo llama “centro del placer”2, un término carente de sentido científico, como se explicará más adelante). Los circuitos de la recompensa son una serie de vías de conexión neuronal que se activan cuando las personas se sienten motivadas para realizar una acción concreta con el objetivo de recibir una recompensa que resulta gratificante para el organismo. Pueden ser recompensas biológicas, como conseguir agua, comida o sexo, o recompensas más culturalmente determinadas, como ganar un premio en la lotería o recibir cierto reconocimiento social. Cuando un organismo inicia una conducta motivado por recibir una recompensa, en el circuito de la recompensa se libera un neurotransmisor cerebral llamado dopamina. La dopamina es la sustancia que permite la puesta en marcha y el mantenimiento de la conducta de búsqueda de recompensa (también se libera dopamina, por cierto, cuando el organismo, en vez de recibir una recompensa, recibe un castigo, lo cual probablemente sirve para aprender a no seguir persiguiendo una meta errónea). Según los ideólogos del NIDA, las drogas producen adicción porque liberan más dopamina que los reforzadores “naturales”: “El efecto de una recompensa tan poderosa motiva fuertemente a la gente a tomar drogas una y otra vez. Es por esto que a veces los científicos dicen que el abuso de drogas es algo que aprendemos a hacer muy, muy bien”.

Cannabis para el tratamiento de las adicciones

Obviamente, esta visión reduccionista por exceso de biologicismo de la adicción a las drogas no es compartida por todos los científicos. De hecho, de todas las personas que dedican su profesión al estudio y trabajo con drogas, solo es compartida por una parte (no toda, afortunadamente) de la profesión psiquiátrica, que necesitan ver en la adicción una forma de enfermedad para poder recetar sus fármacos y considerar que su especialidad es tan digna como el resto de especialidades médicas. Lo curioso es que, pese a lo aceptado de estas tesis por parte de una parte de la comunidad científica, y después de los miles de millones de euros que se invierten en encontrar un fármaco que “cure” la adicción a drogas, aún no se dispone de uno solo. La adicción a las drogas pareciera una enfermedad muy esquiva que se resiste al tratamiento farmacológico. De hecho, hay estudios que muestran que al menos el 80% de los adictos a drogas las dejan por sí mismos sin necesidad de ninguna intervención externa3. El lector interesado puede leer en los siguientes textos una serie de críticas muy bien fundamentadas al concepto de adicción como enfermedad basadas en la evidencia científica:

Revisitando el concepto de adicción

Etimológicamente la palabra adicción proviene del latín addicere, que quiere decir inclinación fuerte hacia una conducta, buena o mala. Es a principios del siglo XIX cuando el término adicción empieza a tomar connotaciones peyorativas refiriéndose a apetitos mórbidos, hábitos socialmente desviados o conductas viciosas. La primera vez que la palabra adicción se utiliza para referirse al consumo de una droga es con relación al café. El café ha sido probablemente la droga más vilipendiada a lo largo de la historia. Ha sido prohibida y legalizada en numerosas culturas y tiempos. En la Rusia de los zares había castigos muy duros para los cafetómanos, que se recluían en cafés clandestinos para consumir compulsivamente la droga a pesar del daño moral y físico que tal vicio les podía provocar, por no hablar de las consecuencias legales tan dramáticas que sufrían si la policía les pillaba. Una evidencia clara de que la adicción a las drogas a lo mejor tiene mucho de social y está muy influido por las políticas sobre drogas de un momento histórico concreto, y menos de biología y enfermedad. Este fenómeno, que hoy día nos resulta descabellado para el café, es algo cotidiano en el mundo moderno para las drogas ilegales, llegando al extremo de tener países, como Filipinas, donde su recién nombrado presidente ha iniciado un ajusticiamiento mortal hacia los consumidores de drogas en lo que van ya casi dos mil muertes desde julio pasado.4 Volviendo a la historia del concepto de adicción y las drogas, es a principios del siglo XX cuando se utiliza el término para referirse al alcohol y ya a mediados del siglo pasado se generaliza a todas las drogas.5

La ciencia actual ha ido, sin embargo, dejando de lado el término adicción para referirse a las drogas, para sustituirlo por el más difuso y ambiguo término de “drogas de abuso”. Las drogas de abuso serían aquellas que cuando se las administran a un sujeto en un contexto de laboratorio este las puntúa afirmativamente en el ítem “le gusta el fármaco” y “repetiría la experiencia”. Literal. El criterio para calificar a una sustancia como droga de abuso es que a la gente le gusten sus efectos. La tolerancia, la dependencia física, el síndrome de abstinencia y el consumo compulsivo ya no son criterios necesarios para diagnosticar “Abuso de sustancias”, de acuerdo con las clasificaciones nosológicas al uso (DSM-V). El diagnóstico se relaciona exclusivamente con las consecuencias dañinas de su consumo. El problema con esta definición es que las consecuencias dañinas están muy condicionadas, como ya hemos visto, no tanto por la farmacología de las sustancias, que también, pero probablemente más por el contexto sociopolítico en el que estas se encuadran.6 En este sentido, debería existir un diagnóstico psiquiátrico que fuera algo así como “Abuso de políticas públicas” y referirse a dichas políticas como “políticas de abuso”. Y eso incluye a las políticas públicas sobre tabaco y alcohol. Por poner un ejemplo, es llamativo que muchos eventos deportivos de máxima audiencia nacional estén patrocinados por marcas de cervezas, o que el PNSD otorgue a la patronal de bebidas alcohólicas la Cruz Blanca de la Orden al Mérito por su «esfuerzo» contra el consumo abusivo y la permisividad en la venta a menores.7 ¿No es alucinógena la realidad?

1. https://www.drugabuse.gov/es/publicaciones/serie-de-reportes/las-drogas-el-cerebro-y-el-comportamiento-la-ciencia-de-la-adiccion/abuso-y-adiccion-las-drogas
2. https://www.drugabuse.gov/publications/drugs-brains-behavior-science-addiction/drugs-brain
3. Heyman, GM. 2013. Quitting drugs: quantitative and qualitative features. Annual Review of Clinical Psychology. 9:29-59.Lopez-Quintero C, Hasin DS, de los Cobos JP, Pines A, Wang S, Grant BF, Blanco C. 2011. Probability and predictors of remission from life-time nicotine, alcohol, cannabis or cocaine dependence: Results from the national epidemiologic survey on alcohol and related conditions. Addiction. 106(3): 657-669.
4. http://internacional.elpais.com/internacional/2016/08/23/actualidad/1471947959_120093.html
5. Frenk H, Dar R. 2000. A critique of nicotine addiction. Boston: Kluwer Academic Publishers.
6. Para un análisis en profundidad de esta idea ver: Bouso JC: El sesgo legal en el estudio neuropsicológico de la adicción. En: J.M. Ruiz Sánchez de León, E.J. Pedrero Pérez: Neuropsicología de la Adicción. Madrid: Editorial Médica Panamericana.
7.http://www.infolibre.es/noticias/politica/2016/05/23/el_plan_nacional_sobre_drogas_premia_patronal_bebidas_alcoholicas_50133_1012.html

Por José Carlos Bouso

José Carlos Bouso es Psicólogo Clínico y doctor en Farmacología. Sus áreas de interés son la psicofarmacología y las propiedades terapéuticas de los entactógenos, los psicodélicos y el cannabis. Ha realizado investigación terapéutica con MDMA, investigación farmacológica con diferentes sustancias de origen tanto vegetal como sintético, así como estudios de los efectos neuropsicológicos a largo plazo de sustancias como el cannabis, la ayahuasca y la cocaína. Es autor del libro «Qué son las drogas de síntesis», y co-autor de “¿La marihuana como medicamento? Los usos médicos y terapéuticos del cannabis y los cannabinoides» y de «Ayahuasca y salud». Sus investigaciones se han publicado en revistas científicas. Actualmente, es Director de Proyectos Científicos de la Fundación ICEERS.

Alzheimer

Efectos neuroprotectores y neurogénicos del sistema endocannabinoide cerebral

El mantenimiento de la homeostasis es un requerimiento esencial para la supervivencia de los seres vivos. En el organismo, el sistema immune (SI) y el sistema nervioso central (SNC), tienen una especial relevancia para la restauración del balance fisiológico. En las enfermedades neurodegenerativas se produce una pérdida de este balance homeostático debido a diferentes causas, unas conocidas y otras no, lo cual dificulta enormemente el tratamiento de estas patologías. Entre las causas del inicio del proceso neurodegenerativo mejor estudiadas destacan la aparición de radicales libres (derivados del oxígeno o nitrógeno), excitotoxicidad, agregación de proteínas (enfermedad de Parkinson y Alzheimer), autoimmunidad (esclerosis multiple), hypoxia (ictus), neuroinflamación o disfunción mitocondrial que conllevan asociadas la creación de un escenario pro-inflamatorio, neurotoxicidad y finalmente muerte neuronal.

A lo largo del proceso evolutivo, el SNC de los mamíferos ha desarrollado diferentes estrategias de reparación endógena en respuesta al daño cerebral, trauma o neurodegeneración. Entre otros mecanismos, el sistema endocannabinoide cerebral, en principio considerado como un sistema neuromodulador, es clave en estos procesos neuroregenerativos debido a sus efectos neuroprotectores (anti-oxidantes y anti-inflamatorios) y neurogénicos (producción de nuevas celulas nerviosas en el cerebro) en enfermedades neurodegenerativas (Molina-Holgado & Molina-Holgado, 2010).

El sistema endocannabinoide cerebral está compuesto por los receptores cannabinoides (CB1 y CB2), ligandos endógenos o endocannabinoides (araquidoniletanolamida o anandamida y el 2-araquidonilglicerol o 2-AG) y la maquinaria enzimática necesaria para la síntesis (NAPE y DAGL) y degradación (FAAH, MAG) de estos ligandos endógenos (Pertwee et al, 2010). Es importante destacar que en el cerebro humano, el receptor cannabinoide CB1 es el más abundante dentro del grupo de receptores que se unen a proteínas G (Joy et al., 1999), superando ampliamente en número a los receptores de los considerados neurotransmisores clásicos (dopamina, adrenalina, serotonina, acetilcolina u opioides). En este contexto, la destacada presencia de mecanismos de señalización cannabinoide en el cerebro, lógicamente implica una especial relevancia en los procesos de comunicación y funcionalidad celular.

En las dos últimas décadas, diversos grupos de investigación, han demostrado que la comunicación bidireccional entre redes de señalización neuroimmune y el sistema endocannabinoide cerebral es clave por sus efectos neuroprotectores y neurogénicos en respuesta a procesos neurodegenerativos, suprimiendo o atenuando respuestas neuroinflamatorias crónicas, regulando la liberación de mediadores pro-inflamatorios o activando los procesos de neurogénesis adulta (Molina-Holgado & Molina-Holgado, 2010). Por lo anteriormente descrito, el sistema cannabinoide cerebral se considera a día de hoy, como una diana terapéutica, con un enorme potencial debido a sus efectos neuroprotectores en los procesos patológicos asociados a daño cerebral, isquemia y enfermedades neurodegenerativas crónicas.

La enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por un progresivo deterioro cognitivo, la forma más común de demencia (60% de todos los casos) afectando a una población de 33 millones de persona en todo el mundo (Wisniewski & Goñi, 2014; Graham et al, 2017).

Los mecanismos moleculares subyacentes a esta patología no están claramente descritos, lo cual dificulta su tratamiento. No obstante, la etiología del Alzeimer está asociada a una acumulación en el cerebro de la proteína beta-amiloide (βA) en forma de dimeros, trimeros y oligomeros que producen daño en las estructuras sinápticas, alteraciones en los procesos de neurogénesis adulta y como consecuencia final muerte neuronal (Crews et al. 2009). En la Figura 1, se puede observar el efecto neurotóxico de la proteína humana βA sobre neuronas corticales que tiene como consecuencia la muerte neuronal. Entre las vías de señalización ceular implicadas en la desregulación de la neurogénesis adulta destacan Notch, CDK5, Wnt/BMP o flujos de Ca2+ (Crews et al. 2009). En contraste, diversos componentes de la familia de las alfa-desintegrinas y metaloproteasas (ADAM) que aumentan los niveles del precursor de la proteína amiloide, disminuyen la formación de proteína amiloide, siendo asociada su actividad con un aumento de la actividad pro-neurogénica y crecimiento axonal (Yang et al. 2005). Las proteínas de la familia ADAM, son particularmente importantes para la maduración y procesamiento de proteínas como Notch, el precursor de la proteína amiloide (APP) o el factor de crecimiento TGF-alpha. Así mismo pueden establecer interacciones proteína-proteína con integrinas. Otros estudios confirman que en situaciones patológicas, o en modelos experimentales de neurogénesis, la actividad de ADAM10, la enzima conversora del TNF-α (TACE/ADAM17) o ADAM21 inducen la proliferación de los precursores neurales (Yang et al. 2005; Katakowski et al. 2007; Rubio-Araiz et al. 2008).

Potencial terapéutico del sistema endocannabinoide en la enfermedad de Alzheimer

Hace 50 años, el descubrimiento del principio psicoactivo de las plantas de Cannabis sativa L., Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), marco el inicio de la investigacion sobre el papel fisiologico de los cannabinoids (Mechoulam & Gaoni, 1965). Los cannabinoides, ademas de los efectos bien estudiados sobre el comportamiento, juegan un importante papel neuroregulador dentro del SNC.

Recientemente, el sistema cannabinoide endogeno cerebral ha centrado la atencion de numerosos grupos de investigacion en el area de la enfermedad de Alzheimer por la variedad de procesos fisiologicos que regula o esta involucrado, incluyendo entre otros: neuroinflamacion, neurogenesis, conectividad cerebral, estress oxidativo, activacion glial, eliminacion de restos o elementos celulares y macromoleculas (Marsicano et al., 2003; Molina-Holgado & Molina-Holgado, 2010; Bilkei-Gorzo, 2012). Dentro del cerebro, dos areas han sido objeto de pormenorizados estudios sobre al influencia del sitema cannabinoide en la enfermedad de Alzheimer, el hipocampo (area que controla los procesos de memoria y aprendizaje) y la corteza cerebral (el area evoultivamente mas moderna del cerebro humano) (Graham et al. 2017). Como consecuencia de la neurotoxicidad inducida por la proteina βA se producen una serie de eventos celulares en los que esta implicada la activacion del sistema endocannabinoide cerebral, mediante los cuales trata de bloquear el desarrollo del proceso neurodegenerativo y en ultimo termino la muerte neuronal.

En las celulas de microglia (los macrofagos residentes del cerebro) en contacto con los oligomeros (placas seniles) de la proteina βA, se produce un aumento significativo de la expression del receptor cannabinoide CB2 (Benito et al. 2003; Ramirez et al. 2005; Aso y Ferrer, 2016) tratando de compensar los procesos neurodegenerativos iniciados. Es interesante destacar, que recientemente ha sido descrito en modelos experimentales de Alzheimer el papel patogeno del microRNA miR-139 modulando la actividad neuroprotectora y anti-inflamatoria del receptor CB2 en el hipocampo (Tang et al., 2017). Por otra parte, como consecuencia de la muerte neuronal asociada a la progresion de la enfermedad de Alzheimer, han sido descritas reducciones significativas en la expression del receptor CB1 en el hipocampo y en los ganglios basales (Ramirez et al. 2005). Estos cambios en los niveles de expression de los receptores cannabinoides, ofrecen la posibilidad de evaluar su expresion como potenciales biomarcadores de la enfermedad.

Al modificarse la expresion de los anteriormente descritos receptores CB1 y CB2, se producen al mismo tiempo cambios en los niveles de los ligandos cannabinoides endogenos.

Diversos grupos de investigacion han descrito un aumento significativo del tono cannabinoide mediante el aumento en la sintesis y liberacion de endocannabinoides, especificamente relevantes son los aumentos en los niveles de 2-AG (el endocannabinoide mas abundante en el SNC) en el area del hipocampal en respuesta a la aparicion de procesos neurodegenerativos y de gliosis (Van Der Stelt et al. 2006). Con respecto a la maquinaria enzimatica que regula la sintesis (DAGL) y degradacion (MAGL) del 2-AG, los cambios en los niveles de expresion de estas enzimas son muy relevantes, puesto que el eje DAGL/MAGL modula el aumento de la neuroinflamacion asociada a la enfermedad. (Nomura et al, 2011; Chen et al, 2012; Zhang et al., 2014). Al mismo tiempo, en astrocitos asociados con placas seniles, se han descrito aumentos en la expression de FAAH (enzima que degrada a la anandamida), produciendo un aumento de acido araquidonico, protaglandinas cerebrales y un aumento de la neuroinflamacion asociada a la enfermedad (Nomura et al, 2011).

Si analizamos el proceso neurodegenerativo/neuroinflamatorio que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, la disminucion de la expresion de receptores cannabinoides CB1 y aumento de las enzimas de hidrolisis (FAAH) se corresponden con la progresion de la enfermedad y aumento de la neuroinflamacion (Fernandez-Ruiz et al, 205). Por el contrario, el aumento de la señalizacion via receptor CB2 y aumentos del ligando endogeno 2-AG definirian una respuesta endogena reparativa o neuroprotectora (Benito et al. 2003; Ramirez et al. 2005).

Para comprender el efecto neuroprotector y antiinflamatorio que desarrolla el sistema endocannabinoide es necesario destacar, su papel como intercomunicador del sistema immune y el SNC (Molina-Holgado & Molina-Holgado 2010) tanto en situaciones fisiologicas como patologicas. Diferentes redes (networks) neuroimmunes son reguladas por mediadores cannabinoids, y esto tiene interes teerapeutico en la enfermedad de Alzheimer. Recientemente se ha descrito que existe una comunicacion bidireccional entre la expression de endocannabinoides (AEA y 2-AG) y mediadores anti-inflamatorios y neuroprotectores como el antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL-1RA) (Molina-Holgado & Molina-Holgado 2010; Garcia-Ovejero et al, 2013). Esta comunicacion bidireccional es de interes terapeutico en Alzheimer, puesto que al aumentar el tono endocannabinoide, al mismo tiempo aumentariamos la liberacion de mediadores anti-inflamamtorios y neurogenicos, lo cual tendria efectos positivos en el bloqueo de la progresion del Alzheimer.

Para finalizar, habria que mecionar diferentes estudios pre-clinicos in vitro e in vivo sobre la patologia del Alzheimer que han demostrado el potencial terapeutico del cannabidiol (CBD) y combinaciones de CBD-THC (Watt and Karl, 2017). Estos esperanzadores resultados preliminares, obtenidos en modelos experimentales de Alzheimer, requiren la descripcion de los mecanismos neuroprotectores, probablemente basados en los datos experimentales antes descritos, y por supuesto su confirmacion definitiva en ensayos clinicos.

El sistema endocannabinoide cerebral en la enfermedad de Alzheimer

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Por Francisco Molina-Holgado / Eduardo Molina-Holgado

La experiencia del Dr. Francisco (Paco) Molina-Holgado cuenta con un puesto de profesor adjunto en Neurociencia en Londres, seguido por el liderazgo de grupos multidisciplinarios de personal académico y técnicos en las áreas de biomedicina y neurociencia, con más de 20 años de experiencia en el mundo académico y farmacéutico. Ha sido director del programa de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Roehampton en Londres. En la actualidad, es el Jefe del Laboratorio Neural de Células Madre de Roehampton. El principal interés de su laboratorio es el papel del sistema endocanabinoide cerebral en la reparación del cerebro, y en particular la investigación en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple. Es orador regular en diferentes áreas de la neurociencia (incluyendo salud mental, envejecimiento y abuso de drogas) y supervisor de proyectos de maestría y tesis doctoral en varias instituciones de educación superior. Es miembro fundador y ex VP de Investigadores Españoles en el Reino Unido (SRUK). Dr Molina-Holgado también tiene un interés en el descubrimiento de fármacos y los aspectos de traslación de la neurociencia, habiendo contribuido al desarrollo y la patente de nuevas entidades químicas de relevancia en las enfermedades neurodegenerativas. El Dr. Molina-Holgado es miembro de varios comités científicos y ha actuado como revisor editorial, examinador externo y revisor de subvenciones para diferentes universidades, organismos fundadores y organizaciones benéficas del Reino Unido, Estados Unidos y la UE.

Eduardo Molina-Holgado

En 1989 tras licenciarse en ciencias biológicas (especialidad de bioquímica y biología molecular) se trasladó a la Université de Montreal en Canadá, donde en la Facultad de Medicina realizó una tesis doctoral en ciencias neurológicas. Tras la presentación de su tesis se incorporó al laboratorio en el Department of Pharmacology and Therapeutics (McGill University, Montreal, Canadá) para investigar la función de los receptores de neurotransmisores en los oligodendrocitos del sistema nervioso. De vuelta a España en 1997 se integró en el grupo de la Dra. Carmen Guaza del Instituto Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Entre otras líneas de trabajo pudieron aportar datos que demostraban que los endocannabinoides tienen importantes efectos en la biología de las células gliales en condiciones normales y en modelos de lesión. Desde el año 2003 dirige un equipo de investigación en el Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo donde investiga el papel del sistema endocannabinoide como diana terapéutica tras una lesión medular traumática.

Efectos de la Quimioterapia

Cada vez son más las personas que se acercan al cannabis buscando una opción terapéutica complementaria o alternativa para tratar sus dolencias. Una de sus preguntas más frecuentes es si pueden utilizarlo mientras están sometidos a tratamientos convencionales.

En el caso de los pacientes oncológicos, la pregunta concreta es si pueden utilizar el cannabis durante sus periodos de quimio, inmuno, hormono o radioterapia. Por desgracia, no se han realizado hasta la fecha suficientes estudios clínicos que nos permitan contestar con rotundidad. Ante esta situación, los pacientes se enfrentan a la decisión de esperar a que los resultados de esos ensayos clínicos de calidad lleguen (aun cuando ni siquiera saben si alguien está dispuesto a hacerlos o cuándo se llevarán a cabo) o considerar los riesgos y beneficios (conocidos y potenciales) y actuar en consecuencia. En este artículo se intentará resumir cuál es la información de la que disponemos hoy en día, para que pacientes y médicos puedan tomar la decisión más adecuada en cada caso.

Uso médico del cannabis en pacientes con cáncer

Los pacientes oncológicos se acercan al cannabis buscando dos tipos de objetivos, no necesariamente excluyentes: paliar los efectos secundarios de las terapias a las que están sometidos o conseguir respuestas antitumorales. Con respecto al primero, está clínicamente demostrado que el THC previene las náuseas, los vómitos y la pérdida de apetito producidos por las quimioterapias1. Estos efectos adversos son en muchos casos tan severos que hacen que los pacientes abandonen los tratamientos. Por otro lado, entre las propiedades bien establecidas del cannabis se incluyen otras que son también muy interesantes para los pacientes con cáncer: analgésicas, ansiolíticas y facilitadoras del sueño1. Más recientemente, las personas que sufren esta enfermedad se acercan al cannabis buscando efectos antitumorales. Si bien es cierto que determinados cannabinoides producen respuestas de este tipo en distintos modelos animales de cáncer2, aún no se dispone de resultados provenientes de ensayos clínicos controlados que corroboren estas observaciones en humanos. A pesar de ello, y debido a su elevado perfil de seguridad, miles de pacientes oncológicos en todo el mundo están consumiendo cannabis con la intención de intentar frenar la progresión de su enfermedad e incluso eliminarla. En cualquiera de los dos casos (búsqueda de efectos paliativos o búsqueda de efectos antitumorales), una de las primeras preguntas que se hacen estos pacientes es si es seguro combinar sus terapias convencionales (quimio, inmuno, hormono o radioterapia) con cannabis.

Lo que sugiere la investigación preclínica

Durante los últimos años se han llevado a cabo experimentos en cultivos de células tumorales y en modelos animales de cáncer que sugieren que la combinación de cannabinoides y terapias antitumorales estándar podría funcionar mejor que cualquiera de las dos aproximaciones por separado. Un elevado porcentaje de pacientes oncológicos recibe quimioterapia. Este tratamiento tiene como diana las células del organismo que están en proliferación y busca bloquear su división y producir su muerte. Esto se puede conseguir mediante varias estrategias generales, siendo las más comunes interferir el proceso de duplicación del material genético de las células y bloquear la reorganización del citoesqueleto (andamiaje interno de las células que les da forma, permite su movimiento y rige la separación física de dos células hijas en los procesos de división celular). Las herramientas para bloquear la duplicación del ADN de las células tumorales son muy variadas, e incluyen compuestos que incorporan grupos alquilo (como la temozolomida), puentes entre las cadenas de ADN (como el cisplatino), análogos de sus componentes estructurales (como el 5-fluorouracilo; 5-FU) o inhibidores de la maquinaria que mantiene la topología del ADN durante el proceso de división celular (como el irinotecán). Estudios preclínicos muestran que los cannabinoides no sólo no obstaculizan la acción antitumoral de representantes de muchas de estas familias sino que la potencian. Por ejemplo, el 5-FU redujo la viabilidad de células de cáncer colorrectal en cultivo mucho más eficazmente cuando se combinó con el agonista cannabinoide HU-2103. En la misma línea, el grupo de Guillermo Velasco (Universidad Complutense) ha descrito que la combinación de temozolomida y Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) en un modelo animal de glioblastoma produce una mayor inhibición del crecimiento tumoral que cualquiera de los dos tratamientos por separado4. Con respecto a los fármacos que tienen como diana el citoesqueleto de las células en división, el paclitaxel ha demostrado tener efectos sinérgicos al combinarse con el endocannabinoide anandamida: en un modelo celular de cáncer gástrico, la combinación de ambos compuestos produjo más muerte celular por apoptosis que cualquiera de los dos compuestos por separado5.

Además de quimioterapia, muchos pacientes oncológicos reciben tratamiento de radioterapia, que consiste en exponer las células tumorales a radiación de alta energía para provocar alteraciones en ellas que frenen su división e induzcan su muerte. Como en el caso de la quimioterapia, existe evidencia preclínica que sugiere que los cannabinoides podrían sensibilizar a los tumores a este tipo de tratamiento. Así, Scott y colaboradores demostraron que la combinación de dosis submáximas (es decir, que ejercían efectos antitumorales muy discretos por sí mismas) tanto de THC + cannabidiol (CBD) como de radiación, producía una reducción drástica del crecimiento de glioblastomas generados en ratones6.

Lo que dice la investigación en humanos

Hasta la fecha, se ha realizado un único ensayo clínico con el objetivo específico de analizar el efecto combinado de cannabinoides y un medicamento antitumoral. En este ensayo, llevado a cabo en hospitales de Reino Unido y Alemania, en pacientes que presentaban glioblastoma recurrente, se ha analizado la seguridad y eficacia de la combinación de temozolomida y Sativex, medicamento cannabinoide que contiene aproximadamente la misma cantidad de THC y CBD:

(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01812616?term=sativex+temozolomide&rank=2).

Aunque los resultados de este ensayo aún no se han publicado, la nota de prensa hecha pública por la empresa promotora (GW Pharmaceuticals) parece indicar que no se han dado interacciones medicamentosas negativas:

(https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-pharmaceuticals-achieves-positive-results-phase-2-proof-concept-study-glioma).

Aunque este es el único ensayo clínico diseñado específicamente para analizar la seguridad de tratamientos combinados, es importante destacar que se han llevado a cabo multitud de ensayos con medicamentos cannabinoides en población oncológica que seguía sus tratamientos antitumorales convencionales. Por ejemplo, y sólo con Sativex, se han realizado ya siete ensayos clínicos en pacientes con cáncer para analizar su efecto sobre el dolor oncológico. En ninguno se han reportado interacciones negativas entre los medicamentos. Tampoco se han detectado efectos negativos asociados a la combinación de fármacos en otros ensayos realizados para analizar el efecto analgésico de medicamentos cannabinoides en casos de dolor neuropático provocado por la propia quimioterapia. Por último, y no menos importante, hay que recordar que uno de los poquísimos usos médicos autorizados de medicinas cannabinoides es el tratamiento de las náuseas y vómitos producidos por quimioterapias, lo que indica que, en principio, la combinación de ambas estrategias terapéuticas no debería implicar ningún problema.

Precauciones

Si bien es cierto que la evidencia tanto preclínica como clínica acumulada hasta la fecha sugiere que el cannabis podría utilizarse conjuntamente con quimio o radioterapia de manera segura, hay ciertas cuestiones que deben estudiarse con más detalle. Una de ellas es la posible interferencia de los cannabinoides —especialmente del CBD— con el sistema de detoxificación citocromo p450 (CYP). Este sistema se encarga de metabolizar multitud de compuestos (entre ellos gran parte de los medicamentos que consumimos de manera habitual), oxidándolos y transformándolos así en metabolitos no tóxicos para el organismo. Se ha descrito que tanto el THC como, sobre todo, el CBD son capaces de inhibir determinadas isoformas de CYP7, lo que podría aumentar la vida media de los tratamientos procesados por estas enzimas, al no metabolizarse los medicamentos. Otros compuestos utilizados por estos pacientes, como por ejemplo el tamoxifen, se administran en forma de pro-drogas, que sólo se activan al ser procesadas por el CYP. La combinación por tanto de estas pro-drogas con cannabinoides podría, en principio, disminuir la biodisponibilidad de las correspondientes formas activas. Finalmente, muchos de los medicamentos que utilizan los pacientes oncológicos (tanto antitumorales como antidepresivos, protectores gástricos, analgésicos, etc.) inhiben al sistema CYP, que es también el encargado de detoxificar tanto el THC como el CBD, por lo que la utilización simultánea de cannabis y esos medicamentos aumentaría la vida media de los cannabinoides. Todas estas potenciales interacciones no parecen ser sin embargo suficientemente importantes como para desaconsejar la utilización conjunta de cannabis y otras terapias. En primer lugar, la inhibición de CYP in vitro por THC y CBD se produce a concentraciones muy altas, superiores a las máximas observadas en los ensayos clínicos. En segundo lugar, la todavía escasa experiencia clínica en este sentido sugiere que estas interacciones pueden gestionarse fácilmente haciendo pequeñas modificaciones de dosis. Por ejemplo, se ha descrito una interacción potencialmente negativa entre CBD y clobazam (Onfi), una benzodiacepina que se utiliza como coadyuvante en epilepsias que no responden a tratamientos convencionales. La utilización conjunta de ambos fármacos se asoció a niveles mayores de clobazam en plasma y a un aumento de sus efectos secundarios (siguiendo un patrón típico de exceso de dosis). Estos se redujeron fácilmente disminuyendo la dosis de este compuesto8. Es importante por tanto que los pacientes que consumen cannabis con fines medicinales informen a sus médicos para que tengan en cuenta estas posibles interacciones y reajusten las dosis de los tratamientos que reciben si es necesario.

Otra cuestión que debería analizarse con más detalle es la posible interferencia entre tratamientos cannabinoides que incluyan CBD y suplementos antioxidantes. Este cannabinoide produce respuestas antitumorales en distintos modelos celulares y animales de cáncer. Aunque los mecanismos moleculares a través de los cuales se produce este efecto son muy variados, uno de los que más peso parece tener es la generación de especies reactivas de oxígeno2, precisamente el tipo de compuestos sobre los que ejercen sus efectos los antioxidantes. Cabe plantearse por tanto si los suplementos antioxidantes podrían interferir con la potencial acción antitumoral del CBD. De hecho, el uso de antioxidantes durante las terapias antitumorales es una cuestión todavía controvertida en oncología. Por un lado, los efectos tóxicos sobre las células no tumorales que produce el estrés oxidativo (generado por los propios tumores o por las terapias) podrían ser contrarrestados con suplementos antioxidantes. Sin embargo, estos suplementos podrían bloquear los efectos nocivos del estrés oxidativo sobre las células tumorales. De momento parece existir consenso en que no existe todavía evidencia científica suficiente para apoyar el uso de antioxidantes en pacientes con cáncer durante sus tratamientos antitumorales9.

Finalmente, otra cuestión que requiere estudios adicionales es la utilización de cannabis durante tratamientos con inmunoterapia. Este tipo de estrategia terapéutica está en auge en el área de la oncología y tiene como objetivo último estimular la respuesta inmune del paciente para que destruya las células tumorales. Está ampliamente demostrado que distintos elementos del sistema inmune (linfocitos B y T, macrófagos, monocitos, etc.) poseen un sistema endocannabinoide funcional, que ejerce efectos inmunomoduladores10. Hay estudios tanto preclínicos como clínicos que indican que los cannabinoides ejercen efectos inmunosupresores10, lo cual podría suponer un problema potencial a la hora de combinar tratamientos cannábicos con inmunoterapias. Sin embargo, no existe evidencia ninguna de que el uso (incluso crónico) de cannabis esté asociado con la aparición o agravamiento de enfermedades infecciosas o procesos tumorales, ni siquiera en individuos inmunocomprometidos, como por ejemplo pacientes con VIH10. En cualquier caso, es urgente realizar más investigación tanto preclínica como clínica para solventar todas estas dudas y poder ofrecer información rigurosa tanto a los pacientes como a los profesionales de la salud que les acompañan en sus tratamientos.

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Por Cristina Sánchez

Cristina Sánchez es Profesora Titular de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid. Su investigación se centra en el estudio del sistema endocannabinoide en el contexto oncológico, y tiene como objetivo último comprender en términos moleculares y explotar clínicamente la acción antitumoral de los cannabinoides en cáncer de mama. Cristina ha sido Secretaria Científica de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides, de cuya Junta Directiva sigue siendo miembro, y es una de las fundadoras y actual Secretaria del recientemente constituido Observatorio Español de Cannabis Medicinal.

Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es actualmente la causa más común de demencia, constituyendo el 65% de los casos registrados, y afecta a las personas a partir de los 60 años de promedio. Esta enfermedad neurodegenerativa es irreversible, y conduce de manera más o menos rápida, a la perdida de capacidades cognitivas de la persona que la padece.

Las características clínicas de la EA incluyen la pérdida de la memoria, espe- cialmente de los sucesos recientes en las etapas más tempranas del proceso, así como cambios en las capacidades cognitivas que interfieren con el estado de ánimo, el razonamiento y la expresión verbal. El curso de la enfermedad es insidioso y se estima que algunos pacientes de la EA pueden sobrevivir hasta 20 años después de ser diagnosticados, aunque la supervivencia media oscila entre los 5 y los 10 años. La edad es el principal factor de riesgo, de modo que a partir de los 60 años, la probabilidad de padecer esta enfermedad se duplica con cada 5 años. Por ello, la EA aparece como uno de los mayores problemas de salud actuales, y que provocará un creciente impacto socio-económico en las próximas décadas.

Además de afectar a la memoria, los pacientes que presentan Alzheimer, frecuentemente tienen problemas de lenguaje verbal y no pueden expresarse correctamente, se empobrece el vocabulario. También es frecuente que haya desorientación, cambios conductuales, insomnio, agitación nocturna, alteraciones del biorritmo, en definitiva, y pérdida de apetito.

El cerebro se está desestructurando fruto de la evolución de la enfermedad, que puede desarrollarse con una velocidad más o menos variable, en función de cada individuo, aunque hay factores genéticos y hereditarios valorables que determinan su desarrollo.

A día de hoy se desconocen las causas de la enfermedad, pero en los últimos años ha mejorado la comprensión de los mecanismos moleculares que están implicados en el desarrollo de la enfermedad.

Básicamente sabemos que el acumulo de una proteína llamada beta amiloide, en el tejido cerebral, acaba formando unas placas y ovillos llamados neurofibrilares, que conducen a situaciones de neuroinflamación y toxicidad en el tejido cerebral, que determinan la perdida de volumen cerebral por muerte neuronal. Esto determina evidentemente la perdida de capacidades del paciente, que se suele expresar inicialmente con una afectación de la memoria, que a partir de cierta edad es un dato de difícil evaluación, aunque existen diferentes test y cuestionarios que pueden orientar de manera aceptable, hacia el diagnostico de Alzheimer.

En la actualidad, el arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la EA sigue siendo muy limitado. Entre los fármacos más utilizados hoy en día destacan los inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezil, rivastigmina, tacrina), que es la enzima responsable de la degradación del neurotransmisor acetilcolina. Su uso se justifica por la observación de que, en términos generales, el déficit colinérgico en el cerebro de pacientes con EA puede explicar algunas de las alteraciones cognitivas, funcionales y de comportamiento de estos enfermos. Sin embargo, debemos tener en cuenta otras líneas de desarrollo terapéutico que abordan distintos aspectos de la enfermedad y en las que el uso de agentes capaces de modular el tono endocannabinoide podría ser importante. Entre ellas, cabe destacar el uso de agentes antiglutamatérgicos, agentes antioxidantes y antiinflamatorios, así como el abordaje de algunos síntomas propios de la enfermedad, tales como la pérdida del apetito, las alteraciones del sueño, los cambios conductuales.

Es importante destacar que, si bien el uso de cannabinoides podría ser valorado de entrada como contraproducente para el tratamiento de la EA, debido a sus efectos psicoactivos y sobre la memoria -recordemos que el uso de THC afecta a la memoria inmediata-, existen otros aspectos de la sintomatología de la enfermedad sobre los que sí podrían ejercer efectos beneficiosos. Tal es el caso de la agitación nocturna, sobre la que el THC y el CBD parecen ejercer un efecto beneficioso. También el efecto estimulante del apetito y antiemético pueden ser de utilidad para el tratamiento de estos pacientes.

Hay estudios que indican que el sistema endocannabinoide se encuentra directamente implicado en los procesos que se desarrollan en el cerebro afectado por la enfermedad de Alzheimer.

Es aquí donde podemos hacer una reflexión sobre el uso de fitocannabinoides para el tratamiento de la patología que presentan estos enfermos.

Tenemos dos situaciones en las que los cannabinoides se muestran efectivos, que son la neuroinflamación y el estrés oxidativo que comportan neurotoxicidad y muerte neuronal a medio y largo plazo.

Además, tenemos que recordar la baja toxicidad de los fitocannabinoides, que comporta un manejo seguro sin la aparición de efectos secundarios que puedan poner en situación de riesgo vital al paciente o generarle situaciones poco confortables. Recordemos que la intoxicación aguda por cannabis no ha sido nunca causa directa de muerte comprobada en ningún fallecido.

Básicamente los estudios se han centrado en la aplicación del Cannabidiol (CBD) para el tratamiento a medio y largo plazo, ya que posee propiedades muy interesantes para tratar la sintomatología y contrarrestar la situación de neuroinflamación que presentan los pacientes.

Hemos hablado de neuroinflamación, y el CBD es un antiinflamatorio efectivo también a nivel del SNC, donde el acumulo de placas y ovillos neurofibrilares constituye una de las causas de que los procesos inflamatorios asociados generen multitud de moléculas toxicas para las neuronas. Estas moléculas denominadas radicales libres, son tóxicas para las células, y constituyen el llamado estrés oxidativo. Poder eliminar o contrarrestar estos radicales es crucial para el equilibrio de las células y tejidos, y el CBD nos aporta también el efecto antioxidante que necesitamos en esta situación.

Se estudia pues el uso de CBD en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero carecemos de momento de resultados a medio y largo plazo, que podrían determinar la eficacia de su uso, que también está determinada por la fase de la enfermedad en la que se inicia el tratamiento.

Muchos pacientes presentan cuadros ansiosos, y aquí el efecto ansiolítico del CBD es útil para intentar controlar la ansiedad, y también es útil para inducir el sueño, en dosis nocturna, en los pacientes que presentan una alteración leve del sueño. En muchas ocasiones es necesario asociar al tratamiento con THC, para tratar el insomnio o la agitación nocturna que presentan algunos pacientes.

El CBD aporta también en muchos casos una mejoría en aspectos cognitivos, que son valorables y confirmados por los familiares o cuidadores. Hay pacientes que mejoran el lenguaje verbal, mejor orientación, mejor comunicación con el entorno, más estabilidad emocional, dentro de las expectativas razonables. Y siempre en relación a la fase de la enfermedad y a la idiosincrasia de cada paciente.

Podemos esperar, pues, del tratamiento con cannabinoides, efectos a corto plazo, al actuar sobre la sintomatología que presentan los pacientes, pero también sería posible actuar a medio y largo plazo sobre el desarrollo de la enfermedad, con la intención de enlentecer o detener el desarrollo de la enfermedad. Los estudios actuales y los ensayos clínicos que se realicen en el futuro, determinarán que los cannabinoides pasen a formar parte del arsenal terapéutico para estos pacientes.

Por Mariano Garcia de Palau

Nacido en Barcelona el 17 de febrero de 1956. Se licencia en Medicina y Cirugía en la Universidad de Barcelona en el año 1979. Durante 38 años trabaja como médico de urgencias en el ámbito de la medicina laboral. Su interés por el cannabis surge de manera casual, y desde hace unos 15 años se dedica a estudiar el uso terapéutico del cannabis. Actualmente trabaja en Kalapa Clinic, donde asesora en tratamientos con cannabinoides, realiza trabajo clínico con pacientes y colabora con diferentes entidades y asociaciones como Catfac. Es vocal del Observatorio Español Cannabis Medicinal. Miembro regular de IACM.